西医化疗药物的药理作用机制(精选).docVIP

西医化疗药物的药理作用机制 2008-05-06 21:55:21 转载▼ 标签： 分类： 第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制 　　一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 　　细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。 　　正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。 　　根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 　　1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）　是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。 　　2. 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）　是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylating agents）、铂类化合物（platinum compounds）、丝裂霉素C（mitomycin C）和放线菌素D（dactinomycin D）等。 　　二、抗肿瘤药物作用的生化机制 　　1. 干扰核酸生物合成 药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨喋呤 methotrexate 等；嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶 fluorouracil 可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷 cytarabine 可抑制DNA多聚酶等；嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互变，如巯嘌呤 mercaptopurine 等；核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲 hydroxyurea 等。 　　2. 干扰蛋白质合成与功能 药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。微管蛋白抑制药，如长春碱类（vinca alkaloids）和紫杉碱类（taxanes）等；干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；影响氨基酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）等。 　　3. 嵌入DNA干扰转录过程 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止RNA的形成，属于DNA嵌入药。如dactinomycin D和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。 　　4. 影响DNA结构与功能 直接破坏DNA的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响DNA的复制和修复功能。烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；破坏DNA的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；破坏DNA的抗生素，如bleomycin和mitomycin C；拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。 　　5. 影响激素平衡 药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。雌激素类药和雌激素拮抗药；雄激素类药和雄激素拮抗药；孕激素类药；糖皮质激素类药；促性腺激