核受体简介.ppt

4核受体的非基因型功能 核受体的非基因型功能发展历程： (1)最近十年来，人们逐渐认识到，核受体能够定位到细胞内不同的亚细胞结构上，通过与不同蛋白之间的直接相互作用，快速调控细胞内信号转导通路。 (2)近年来，越来越多的证据表明，多种核受体存在着不依赖于调控mRNA和蛋白质合成，直接与其他蛋白发生相互作用，快速调控细胞内多种信号通路的作用。 (3)目前认为，核受体的非基因型作用主要发生在细胞质或细胞膜内侧，核受体与细胞质内信号转导通路的某些关键蛋白之间发生直接相互作用，形成一种新的信号转导复合物，该复合物可同时接受来自核受体特异性的小分子配体和膜受体信号通路的双重调控。 研究核受体的非基因型功能的优势和不足： 优势：在肿瘤等人类重大疾病的发生、发展中发挥重要作用，研究其信号转导调控机制有助于我们更深刻的了解疾病的发生发展机制，为开发新型的调节各种病理过程的治疗药物提供坚实的理论依据。 不足：核受体的非基因型功能研究虽然已取得突破性的进展，但不能否认的是对其分子机制和功能的研究仍处于初步阶段。 目录 1核受体定义 2核受体分类 3核受体的基因型功能 4核受体的非基因型功能 1核受体定义 核受体是一类在生物体内广泛分布的，配体依赖性的转录调节因子，能通过调节基因表达，激活或抑制特定靶基因的转录。调控细胞生长、增殖、分化、代谢、免疫反应和凋亡等几乎所有的生物学过程。 2核受体分类 根据配体的不同,核受体可分为三大类： 第一类是类固醇受体家族 第二类是非类固醇受体家族 包括视黄酸X受体（RXR）、视黄酸受体（RAR）、甲状腺激素受体（TR）、维他命D3受体（VDR）和过氧化物酶激活受体（PPAR）等 第三类是孤儿受体，如TR-2,3,4 ,HNF-4 等。 核受体结构模式图 DNA结合结构域（DBD），由两个高度保守的锌指结构组成。 配体结合结构域（LBD），配体结合口袋（LBP）就位于这个结构中心的内部。 3核受体的基因型功能 核受体主要是通过两种方式调节靶基因的表达。第一，通过与一些转录因子之间相互作用。第二，与DNA上相应元件的直接相互作用来调节。 当配体和受体结合后，诱导形成同源或异源二聚体，显著增强了它们的DNA结合和转录调控作用。 第一种方式，如上图，H12伸出结合口袋外，结合激动剂后LBP构象发生改变，H12回摆，暴露在溶剂中的H12区的一些氨基酸与H3、H4羧基端的氨基酸产生一个能够与含有LXXLL基序的辅激活因子（co-activator，CoA）相互作用的界面，继而招募其他转录复合物启动下游基因转录。配体靠范德华力、离子键和氢键与LBP牢固结合。 激动剂诱导的核受体激活与构象改变 第二种方式，一些核受体与DNA结合，通过与转录抑制子相互作用而抑制靶基因的转录。当配体与细胞核受体结合后，导致受体发生构型变化，释放辅抑制物，结合辅激活物，使许多蛋白转录装置能进行转录。