氨基糖苷类抗生素有物质检查中的几个问题.docVIP

氨基糖苷类抗生素有关物质检查中的几个问题 审评三部　冯杰　张哲峰 摘要：本文简要介绍了氨基糖苷类抗生素有关物质检查中杂质种类、检测方法比较以及限度确定等方面的几个问题，并例举了技术审评中遇到的几个问题，并对此进行了简要讨论。 关键词：氨基糖苷类抗生素　有关物质　检测方法 氨基糖苷类抗生素是一类抗需氧革兰氏阴性杆菌,假单胞菌属,结核杆菌属和葡萄球菌的抗生素。此类抗生素的共同特点是由氨基环醇与氨基糖通过氧桥连接成苷类抗生素。氨基糖苷类,品种有阿米卡星、阿司米星和我国创新的一类新药依替米星等，其特点是保留了母体的抗菌活性，耳肾毒性小，抗耐药性等。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类，氨基含量越多，抗菌能力越强。（见表1）。 表1 　氨基糖苷类抗生素的分类 产生菌 化学 第1 代 第2 代 第3 代 链霉菌 小单孢菌 假三糖类:链霉素类 假三糖类:新霉素类 假三糖类:卡那霉素类 假三糖类:庆大霉素类 假三糖类: 西索米星类 假二糖类:阿司米星类 链霉素 新霉素 巴龙霉素 核糖霉素 卡那霉素 妥布霉素 地贝卡星 庆大霉素 小诺米星 西索米星 阿米卡星 阿贝卡星 异帕米星 依替米星 奈替米星 阿司米星 达地米星 1、氨基糖苷类抗生素中的有关物质及其检测方法 有关物质检查是本类抗生素质量控制的重要项目之一，同氨基糖苷类药物一样，其杂质最可能的毒副作用多为耳毒性，而这方面缺乏动物毒性试验模型，在药理毒理研究中难以发现，因此标准控制更为重要，各国药典均对其有关物质严加控制，表2、表3、表4对比三个氨基糖苷类抗生素有关物质CP2005、BP2004、EP5、USP27、JP14的检验方法、限度要求和主要杂质及其结构。 表2 各国药典对硫酸阿米卡星有关物质控制情况 CP2005 BP2004 EP5 USP27 JP14 剂型 原料药 注射剂 原料药 原料药 原料药 注射剂 原料药 检查方法 TLC HPLC法 （柱后衍生） HPLC法 （柱后衍生） 无有关物质检查项 TLC 限度 限度2.0％ 杂质A不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰之和不得过1.5% 杂质A不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰之和不得过1.5% 限度1.0％ 主要杂质 杂质A 杂质A、B、C、D 杂质A、B、C、D 硫酸阿米卡星的主要杂质结构 杂质A： R1 = R3 = H, R2 = acyl，化学名称：4-O-(3-氨基-3-脱氧-a-D-葡吡喃糖基)-6-O-(6-氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基)- 1-N-[(2S)-4-氨基-2-羟基丁酰基]-2-脱氧-L-链霉胺 杂质B： R1 = R2 = acyl, R3 = H，化学名称：4-O-(3-氨基-3-脱氧-a-D-葡吡喃糖基)-6-O-(6-氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基)-1,3-N-双[(2S)-4-氨基-2-羟基丁酰基]-2-2-脱氧-L-链霉胺 杂质C： R1 = R2 = H, R3 = acyl R1 = R2 = H, R3 = acyl，化学名称：4-O-(6-氨基-6-脱氧-a-D-葡吡喃糖基)-6-O-[3-[[(2S)-4-氨基-2-羟基丁酰基]氨基]-3-脱氧-a-D-葡吡喃糖基]-2-脱氧-D-链霉胺 杂质D： R1 = R2 = R3 = H: 卡那霉素. 表3 各国药典对硫酸西索米星有关物质控制情况 CP2005 BP2004 EP5 USP27 JP14 剂型 原料药 注射剂 未收载 未收载 原料药 注射剂 原料药 检查方法 无有关物质检查项 无有关物质检查项 TLC 限度 限度6.0％ 主要杂质 表4 各国药典对硫酸奈替米星有关物质控制情况 CP2005 BP2004 EP5 USP27 JP14 剂型 原料药 注射剂（无有关物质检查项） 原料药 原料药 原料药 注射剂 原料药 检查方法 TLC HPLC（电化学检测器） HPLC法 （柱后衍生） 无有关物质检查项 TLC 限度 最大不得过2.0%，其余不得过1.0% 杂质A不得过1.0%；杂质B不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过1.0%；杂质峰之和不得过2.0% 杂质A不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰之和不得过1.5% 限度6.0％ 主要杂质 杂质A、B 、C、D 杂质A、B、C、D 硫酸奈替米星的主要杂质结构： 杂质A： R1 = R2 = R3 = H。化学名称：2-脱氧-4-O-[3-脱氧-4-C-甲基-3-(甲氨基)