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L655,708 以剂量依赖的方式抑制临床相关浓度的异氟烷和七氟烷和遗忘浓度的七氟烷对tonic GABA电流的增强作
L655,708 以剂量依赖的方式抑制临床相关浓度的异氟烷和七氟烷和遗忘浓度的七氟烷对tonic GABA电流的增强作用
卫生部中日友好医院麻醉科 尹毅青 Bonin RP, Martin LJ, Orser BA.
海马神经元的 g-氨基丁酸A型受体中含有a5 亚型(a5 GABA-ARs)，其在吸入麻醉药物的遗忘作用中起到重要的作用( J Neurosci. 2004:24(39):8484-58). 在学习和记忆过程中，通过基因敲除和药理学的手段我们发现降低a5 GABA-AR 的功能可以改善依赖海马的学习过程 (J Neurosci. 2002:22(13):5572-80; J Pharmacol Exp Ther. 2006:316(3)1335-45). 近来我们实验室的结果提示临床相关浓度的异氟烷诱发的记忆损害可以通过预先注射L655,708-a5 GABA-AR的部分拮抗剂来预防。
目的：本研究的目的在于观察L-655,708是否抑制了异氟烷和七氟烷（包括临床相关浓度和遗忘浓度）对tonic电流的增强作用。
方法：经多伦多大学动物研究委员会的批准，使用电生理的方法研究海马神经元a5 GABA-AR介导的tonic电流。 我们从野生型和基因敲除型大鼠a5 (-/-)制备原代培养的海马神经元，用全细胞膜片钳记录技术观察临床相关浓度的异氟烷和七氟烷及遗忘浓度的七氟烷对tonic电流的影响。随后我们观察了不同浓度的L655,708对tonic电流的量效关系。
结果： 对野生型大鼠，遗忘浓度的七氟烷增强了电流幅度约40%，而临床相关浓度的异氟烷和七氟烷则显著增加tonic 电流幅度(P0.05)。 5nmol/L，50nmol/L和 500nmol/L L655,708以剂量依赖的方式逆转了异氟烷和七氟烷的增强效应。而对于基因敲除型大鼠a5 (-/-)，tonic 电流的幅度小于野生型大鼠(P0.05)。临床相关浓度的七氟烷和异氟烷增强了tonic 电流的幅度，这种增强效果可以被 50nmol/L 和 500nmol/L 的 L655,708逆转。
结论：L655,708 通过 a5GABA-AR 介导的机制逆转了吸入麻醉药对tonic电流的作用。这个结果提示 L655,708有可能通过a5 GABA-AR 来预防术后认知功能障碍和术中知晓。
L655,708 inhibits the potentiation of clinical-relevant doses of isoflurane and sevoflurane and amnestic concentration of sevoflurane on tonic GABAergic current in a dose-dependent manner
?Yiqing?Y Bonin RP Martin LJ Orser BA
INTRODUCTION: GABA-A receptors containing a5 subunit (a5 GABA-ARs) in hippocampal neurons contributes to the amnestic properties of volatile anesthetics ( J Neurosci. 2004:24(39):8484-58). The a5 GABA-AR has been implicated in learning and memory processes, as genetic or pharmacological interventions that reduce a5 GABA-AR function improve performance for hippocampal-dependent learning tasks (J Neurosci. 2002:22(13):5572-80; J Pharmacol Exp Ther. 2006:316(3)1335-45). Recently we found the memory impairment induced by clinical-relevant doses of isoflurane could be prevented by pre-injection L655,708.
OBJECTIVE: The purpose of this study was to determine whether L-655,708, an inverse agonist selective for a5 GABA-AR, inhibits the enhancement of isoflurane and sevoflurane
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