1个体化医学与分子诊断精选.pptxVIP

个体化医学与分子诊断周宏灏中南大学，长沙分子诊断质量保证会议,2013,10,22长沙人类个体的遗传变异31.6亿个碱基对2-2.5万个基因300万变异疾病相关药物反应差异相关不同个体DNA序列99.9%相同 0.1% 基于基因组的个体化医学罕见疾病风险 查出孟德尔疾病致病基因早期疾病预测 孕前/胚胎植入前筛查药物基因组学 风险分层 药物效应和剂量 不良反应预测常见疾病风险 风险预测 风险分层 查出早期的行为异常风险显现1发病易感遗 传缺陷早期查出针对性预防疾 病发展预测对药物的 可能反应监测药物反应和 发病反复健康状态无症状疾病状态慢病治疗有症状疾病状态个体化医学和个体化药物治疗 个体化医学 当今医疗保健重点 病人分层/治疗未来医疗保健重点 个体化药物治疗疾病基因组学药物基因组学药物临床研究和应用的相悖临床试验对象 群体 用药对象 个体基因人数药物代谢酶遗传变异引起疗效和毒性个体差异使用相同剂量后体内药物总量酶活性过高酶活性适中酶活性过低无效毒性血内药物浓度?均有哮喘急性发作受体遗传变异引起疗效和安全性个体差异 哮喘发作终止均吸入2肾上腺素受体激动药 沙丁胺醇(Albuterol) 沙美特罗(Salmeterol) 死亡 2肾上腺素受体基因 变异(Arg/Arg16)正常细胞无融合蛋白CML细胞融合基因BCR-ABL正常细胞Her2+ 乳腺癌细胞 融合蛋白伊马替尼 特异性靶点伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶 ，用于bcr-abl融合基因阳性的慢性 粒细胞性白血病 过表达靶点赫赛汀是人源化Her-2单克隆抗体 ，对Her-2有高亲合力，用于Her- 2受体过表达的乳腺癌 赫赛汀 Her2+ 受体个体化治疗应用之1：作用于特异性或过表达靶点维生素K（减少）氯比格雷华法林 肠吸收 代谢CYP2C9CYP4F2CYP2C19肝 氯比格雷GPlla/lllP2Y12 受体受体 华法林肝细胞NADHNAD+主动循环药 VKORCI 维生素K（氧化）功能性凝血因子次功能性凝血因子血小板细胞 药物效应动力学血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白 P2Y12受体基因多态性：氯比格雷VitK环氧化还原酶基因多态性：华法林 药物代谢动力学氯比格雷(前药)：CYP2C19基因多态性华法林：CYP2C9基因多态性个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量CYP2D6弱代谢者乳腺癌复发显著增加,生存率降低,CYP2D6抑制剂合用,高活性代谢产物去甲他莫昔芬血浆水平减少65-75%欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）认定:̶CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的 治疗应答可能降低 避免合用CYP2D6抑制剂̶他莫昔芬活性:100X4-OH-N-去 甲他莫昔芬(Endoxifen) 个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量-他莫昔芬:选择性雌激素受体调节剂;女性乳腺癌CellularTGNCellularTGN个体化治疗应用之2：预估药物效应和01020300010203004210 8 6*2,*3A,*3C*1TPMTActivity010203006-10%65%Conventionaldose 基于TPMT基因型的剂量5000 500基因检测 常规剂量 毒性风险高5000 剂量 毒性风险低 500个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 根据TPMT基因型确定6-MP剂量剂量（%）ABCD依据: PK值 −AUC−CL常规剂量基因型特异性剂量m/mw/mw/ww/nw常规相同剂量个体化 剂量个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量-单因素 250-200- 150- 100-50- 0-ABCD理想药物浓度理想药物浓度理想药物浓度理想药物浓度药物清除率（％）药理学差异MolecularPsychiatry(2012),1--15个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量药物清除率（％）药理学差异MolecularPsychiatry(2012),1--15个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量NEnglJMed.2009,19;360(8):753–764.68.62.61.6 Unknown VKORC1 CYP2C9 AgeHigh+BW Others各因素解释华Factors药剂量差异原因百分比法林用forwarfarindosingVKORC1A/GCYP2C9*1/*3VKORC1A/ACYP2C9*3/*3 ClinicalalgorithmNogenetic variation Personalizedmedicationapplication2:predictionofdrugeffect