Th17细胞与系统性红斑狼疮研究进展.docVIP

2005年首次定义辅助性T细胞17（Th17细胞）是一种完全不同于Th1和Th2的CD4+T细胞，并证实Th17细胞及其分泌的细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-17与多种自身免疫病的发病机制有关，如系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等，本文就Th17细胞及IL-17在SLE中的研究进展做一综述。 1 Th17细胞分化发育及分子机制 1.1?Th17细胞分化的细胞因子环境 既往研究表明，干扰素-γ和IL-4分别促使初始CD4+T细胞向Th1和Th2方向分化。其中Th1型细胞在迟发型超敏反应、炎症反应和自身免疫病中发挥细胞免疫作用，Th2型细胞可促使B细胞产生抗体在体液免疫中发挥作用。与此不同，当环境中存在IL-6和转化生长因子（TGF）-β时，初始CD4+T细胞向Th17细胞分化，而单纯TGF-β存在时促使FoxP3+调节性T细胞亚群的分化，且Treg分化比Th17细胞分化需要更高剂量的TGF-β。除此之外，IL-21和IL-23也在Th17的分化过程中起到了重要作用，既往研究认为IL-23可启动Th17分化，后来证实在向Th17分化过程后期，IL-23受体表达上调，因此，IL-23的功能定位于Th17分化的晚期。 同样，一些细胞因子也对Th17细胞分化有抑制作用。如Thl型细胞因子干扰素-γ、ThZ型细胞因子IL-4以及促使细胞向调节性T细胞分化的IL-2均可抑制Th17细胞，另有研究表明，IL-27也可抑制Th17细胞分化。 1.2?Th17细胞分化的分子机制 Th17细胞的分化依赖其特定的细胞因子环境，而细胞因子信号需要通过不同转录因子作用于细胞分化。 1.2.1?STAT3（signal transducer and activator of transcription3）：IL-6活化转录因子STAT3蛋白，使其磷酸化，促进初始CD4+T细胞向Th17的分化。不仅如此，研究发现缺乏STAT3蛋白的Th细胞，IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23R的表达水平显著下降。 1.2.2?Smads（drosophila mothers against decapentaplegic protein）：TGF-β可激活转录因子Smad2、Smad3蛋白。Smad2蛋白可促进初始T细胞向Th17细胞分化，缺乏Smad2蛋白时，Th17细胞的分化明显受到抑制。Smad3蛋白对Th17细胞分化的影响尚不明确，但二者同时缺乏比单独缺乏Smad2蛋白对Th17细胞分化的抑制作用更明显。研究发现Smad2、Smad3蛋白并不上调促进Th17分化的转录因子。 1.2.3?视黄酸受体相关孤束核激素受体（ROR）γt和RORα：IL-6和TGF-β可显著诱导ROR家族的RORγt和RORα表达，过度表达的RORγt促进Th17细胞的分化，相反，缺乏RORγ的Th细胞，Th17的分化抑制，继而影响IL-17A、IL-17F等炎症细胞因子的表达。但在缺乏RORγt的自身免疫病动物模型中也可检测到Th17细胞，表明RORa也参与了Th17细胞的分化。 1.2.4干扰素调节因子4（interferon regulatory factor-4，IRF-4）：研究发现，IRF-4的缺乏将抑制Th17细胞的分化，且存在IL-6和TGF-β的IRF-4-/-T细胞中，RORγt的表达明显减少，提示IRF-4是RORγt的上游调节因子。 1.2.5其他调节因子：在体外Th17分化过程中，活化的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）能显著提高IL-17、IL-17F以及IL-22的表达水平。缺乏B细胞转录激活因子（B cell activating transcription factor，Batf）的小鼠，其Th17细胞分化受抑制，且这种小鼠体内的CD4+和CD8+T细胞均不再产生IL-17。Batf与Th17相关基因以及IL-17、IL-21、IL-22启动子都相关。IκB激酶ζ（核IκB家族成员，被Nfkbiz基因编码，IκBζ）过量表达并不足以促使Th17的分化，但其能增强RORlt和RORa的作用，且与IL-17基因调节区直接相关。在体内，Nfkbiz基因敲除的小鼠初始CD4+T细胞不能分化为Th17细胞。 2 Th17细胞在SLE动物模型中的研究 目前研究常用的狼疮鼠模型有MRL/lpr鼠、BXD2鼠、Ets-1-/-鼠和SNF1鼠。研究表明BXD2鼠及MRL/l