病毒感染药物治疗的前景.doc

病毒感染药物治疗的前景 病毒感染药物治疗的前景 一、概述　 　　病毒性疾病不同于其它微生物感染。了解病毒感染性疾病的特殊性，有助于我们探索有效的治疗方法。如前述，病毒呈严格的细胞内寄生，它的增殖明显地依赖于宿主细胞的生物合成，某些病毒的核酸直接整合于宿主细胞的基因组内。因此必须根据病毒的特性选择抗病毒药物，制定抗病毒治疗的方针。抗病毒药物应该选择性地破坏或抑制细胞内(外)的病毒，而对细胞，至少对未感染细胞不产生致死性损伤。当患病动物呈现病毒感染的症状时，机体内病毒增殖已经达到一定的程度。例如在流行性感冒和乙型脑炎临床发病时，大量病毒已在感染细胞内增殖并释放出来，机体处在病毒血症或病毒血症后期阶段，已经造成了组织损伤，这时应用有效的病毒抑制剂，尽管还有可能控制病毒的进一步增殖和扩散，但往往“为时已晚”，已经起不到决定性的治疗作用了。在某些病程较长的病毒性疾病，如痘病毒、疱疹病毒等感染时，病毒感染呈现持续性，应用抗病毒药物可能具有治疗效果。近年来发现，病毒感染时，病毒粒子本身及其相关成分可以剌激动物机体产生一系列的细胞因子，这些因子可能具有广谱的抗病毒作用，其中作用明显的细胞因子有干扰素和白细胞介素等。这类物质的发现为病毒病的治疗和紧急预防提供了新的途径。体液免疫和细胞免疫的产生，当然是有效的抗病毒手段。因此，治疗病毒病必须综合考虑机体的内因和外因等一系列有关因素，任何抗病毒化学治疗剂的应用以及任何用于防止病毒感染的方法，都必须与机体自身的防卫机能相协调。祖国医学“扶正驱邪”的原则，也是抗病毒感染的正确途径。　　　　　　 二、病毒感染药物治疗的机理　　 　　理想的抗病毒药物，应该既能作用于病毒增殖周期的某个或某几个环节，予以干扰或阻断，而又不影响宿主细胞的正常代谢。为达到这一目的，必须首先熟悉和掌握病毒粒子的结构及其分子生物学特性，包括病毒的复制、 基因调控以及病毒在感染细胞内导致的细胞代谢改变等，以便针对其中的某一特定环节，干扰、抑制或杀灭病毒。但是必须指出，在已知的抗病毒制剂中，能够选择性地抑制病毒的药物并不太多，例如环己亚胺或嘌呤霉素，既能抑制病毒蛋白的合成，同时也抑制宿主细胞蛋白的合成，又如放线菌素D也只能无选择性地同时抑制病毒和宿主细胞RNA的生物合成。因此这类药物只能用于研究病毒复制，还不能实际应用于人畜病毒病的防治。　　 　　病毒生物合成的某些环节不同于宿主细胞，例如病毒的mRNA结构与动物细胞的mRNA不同，又如某些病毒转录mRNA时需要一种依赖DNA的RNA聚合酶，这种酶是病毒特异的，细胞代谢过程中没有也不需要这种酶。了解病毒增殖的特性，为病毒感染的药物治疗研究提供了有力的依据。这些研究已在实践中取得进展，某些病毒治疗剂开始应用于临床。　　 　　一些病毒基因能够整合进入宿主细胞的DNA序列中，或者作为细胞基因组成的结构参与细胞代谢周期(反转录病毒)，甚至使正常细胞转化为肿瘤细胞(疱疹病毒，乳多空病毒等)。在整合过程中，某些病毒利用宿主细胞的酶系统，但也有一些病毒可自行编码和表达整合过程所需要的酶，对于后一类病毒，可用抗病毒制剂抑制病毒特异性的整合酶。　　 　　许多病毒的mRNA是由病毒编码的RNA聚合酶催化合成的，病毒mRNA 合成后也往往需要病毒编码的末端修饰酶为其加上5末端的帽结构。尽管这些病毒编码的酶类与某些细胞酶为同类物，但两者的蛋白组成成份却存在着差异。病毒合成mRNA的这些特性，为抗病毒治疗提供了有利的靶目标。　　 　　非结构性的病毒蛋白，如某些激酶、核酸聚合酶，控制着病毒核酸的生物合成，某些特异的抗病毒制剂，如以适量的浓度使用，可选择性地抑制病毒核酸合成中所需要的酶，而不抑制宿主细胞的相似酶。目前应用的许多选择性抗病毒制剂，直接针对病毒的特异性酶，如胸苷激酶(TK)或DNA合成酶等，已经有效地应用于疱疹病毒等感染的治疗。　　 以下按不同的作用环节介绍几种抗病毒化学制剂：　 1．吸附、侵入及脱壳　　 　　如前述(见本书第四章)，在病毒感染的初始阶段，吸附、穿入和脱衣壳对于各种病毒侵入细胞都是必要的。病毒接触和侵入细胞时，需要病毒特异的结构与细胞膜上的受体结合，这一环节可作为抗病毒化学药物的靶目标：抑制病毒与细胞膜上的受体结合，达到抗病毒的目的。有囊膜病毒接触到细胞表面的特异受体时，首先凭借病毒囊膜与细胞膜的融合作用进入细胞，再在细胞内脱衣壳，释放病毒核酸。虽然病毒脱衣壳是由细胞酶介导的，但仍受到病毒特异蛋白的影响，所以也可以选用化学制剂，在脱衣壳的环节上抑制病毒的增殖。　　 　　当病毒粒子侵入(被吞饮入)宿主细胞时，细胞受到刺激，随即动员相应的结构，借以分解侵入的病毒粒子，客观上却常帮助病毒粒子脱壳。因此，破坏病毒的结合部位或细胞的受体以及抑制病毒粒子的脱壳，都有可能阻