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肿瘤缺氧微环境中外泌体的研究进展 [摘要] 缺氧可以导致肿瘤的适应性更强、恶性程度更高以及耐药性，外泌体在其中发挥了重要作用。外泌体是从胞内体脱落下来的小囊泡，主要作用是运送细胞之间的生物活性分子。缺氧会导致外泌体分泌显著增加，而外泌体中的核酸和蛋白质通过信号转导在肿瘤微环境中发挥一系列作用，包括肿瘤异质化、改变免疫应答、诱导肿瘤相关成纤维细胞、促进血管生成和转移等。此外，研究发现外泌体的内容物类似于来源的细胞，意味着如果把它们视为适宜的缺氧状态标志物就能够通过微创过程进行肿瘤的诊断和预后。因此，研究缺氧微环境中的外泌体可能会开拓癌症治疗的新思路。 [关键词] 肿瘤微环境；外泌体；缺氧；MicroRNAs；蛋白质 [中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）07（c）-0026-05 [Abstract] Hypoxia could lead to stronger ability to adapt， higher degree of malignancy and drug resistance in tumors， exosomes play an important role in this progress. Exosomes are vesicles derived from the endosomes， and contribute to transporting bioactive molecules in cellular level mainly. Significantly increased secretion of exosomes in hypoxia condition has been proved， exsomes play a role in tumor microenvioronment due to internal nucleic acid and proteins which act as transmission signals， and result in intratumour heterogeneity， changing immunological responses， producing cancer associated fibroblasts， promoting angiogenesis and metastasis. Exosomes content similar to the original cell has been reported， it indicates if they are deemed appropriate hypxia markers， tumor diagnosis and prognosis could be implemented through a minimally invasive procedure. Therefore， the study of exosomes in hypoxia tumor microenvironment might expand a new way in cancer treatment. [Key words] Tumor microenvironment； Exsomes； Hypoxia； MicroRNAs； Protein 许多因素都参与形成和维持肿瘤微环境，包括缺氧、不同种系的细胞、可溶性因子、信号分子、细胞外基质及外泌体等等。这些因素共同作用使肿瘤细胞躲避宿主免疫、提高治疗抵抗性并形成转移生态位。越来越多的证据表明，缺氧微环境在肿瘤进展过程中具有重要作用[1-2]。缺氧微环境中的癌细胞可以通过多种细胞机制使自身适应所处环境，因此具备更强的生存能力、侵袭性，更容易远处转移，并且对非手术治疗的抵抗力更强，从而降低了肿瘤的治疗效果[3-4]。 1 肿瘤缺氧微环境 缺氧原因具有复杂的空间多样性和时间多样性，根据形成机制及持续时间分为慢性缺氧与急性缺氧两种主要类型。慢性缺氧主要是由于扩散障碍，往往是很多因素如扩散距离的增加、不利于扩散的几何形状、低氧血症、灌注不足或血流中断等共同作用导致。急性缺氧的主要原因是突然性、暂时性血流灌注中断或减少、红细胞数量改变等[5-6]。 研究发现，氧分压降低会激活癌细胞中的乏氧诱导因子（HIF）以调节初级转录适应缺氧[7]。已知HIF是由受氧分压调节的HIF-α亚单位（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）和不依赖氧张力的HIF-1β亚单位组成。HIF-α亚单位通过碱性螺旋-环-螺旋结构域与HIF-1β聚合形成异源二聚体，从而识别并结合基因组中的低氧反应元件（HRE）[8-9]。其中HIF-1α能够在几乎所有