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胃癌相关microRNAs的转化机制 　　摘要：胃癌的发生是一个多基因参与、多步骤的过程。近年来，许多与胃癌发生发展有关的microRNAs不断被报道。揭示了microRNAs在胃癌的发生、增殖、转移、诊断及多药耐药性中的作用。 　　关键词：microRNAs;胃癌;肿瘤标志物 　　胃癌是世界上第四大常见的恶性肿瘤，仅次于肺癌、乳腺癌和结肠癌，全球死亡率排名第二。胃癌的发生发展是一个多基因参与、多步骤的过程[1，2]，是由癌前期变化向胃癌和癌远处转移的逐步演变。胃癌的癌前期变化包括癌前病变和癌前状态 （疾病） ，癌前病变包括肠上皮化生和异型增生 ，胃癌癌前疾病主要是萎缩性胃炎[ 2-4 ]。早诊早治是目前提高胃癌存活率的惟一有效措施。但胃癌发生发展的相关机制目前还未完全阐明。因此，进一步研究胃癌的分子发病机制，并且开发新型靶向治疗已迫在眉睫 [12]。 　　 近年来，许多与胃癌发生发展有关的microRNAs不断被报道。MicroRNAs是一类进化上保守，长度约为21个核苷酸的非编码单链RNA分子，它在动植物中参与转录后表达调控，在个体发育、器官形成、细胞增殖、分化和细胞凋亡等生物学过程中发挥着重要的调节作用。1993年美国学者Victor Ambros等首次在秀丽线虫体内发现，2001年正式命名为microRNAs[3-6]。随着对microRNAs研究的蓬勃发展，人类microRNAs基因数据库相继建立，如miRanda、miRBase、PicTar、TargetScan[7-9]。其中，miRBase自2002年建立至今已更新了17次，目前最新版的 mirBase包含了多达153个物种的16772 个具有发夹结构的microRNAs前体，以及19724个成熟microRNAs[10-12]。 　　 研究表明，microRNAs 是一种新型的癌基因或肿瘤抑制基因[3，4]。在白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、结肠癌和肝癌等多种肿瘤的发生发展中均可以观察到 microRNAs的异常表达或microRNAs的突变。microRNAs在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，关于microRNAs与胃癌关系的研究也取得了一些新成果。本文就与胃癌相关microRNAs进行综述。 　　 　　一、与胃癌发生相关的microRNAs 　　 幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori，HP） 主要定植于人胃粘膜上皮细胞，是慢性胃炎和消化性溃疡的主要致病因素，与胃癌及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤发生密切相关，1994年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）已将其列为I类致癌因子[1，13]。 　　 Gao等研究结果提示，miRNA-218在胃癌组织、HP感染的胃粘膜和HP感染的AGS细胞中表达显著下降。在体外试验中，miR-218过表达可抑制细胞增殖和增强细胞凋亡。因此，HP感染可以导致miR-218的下调。miR-218 的下调一方面导致靶基因的失控而增强了致癌作用，另一方面miR-218 的下调也可能与HP感染所致的NF-Kβ的高转录活性有关[14]。另有研究报道，MiR-21在人类实体癌（包括胃癌）中表达持续上调，miRNA-21的过表达促进细胞的增殖，转移和抑制细胞的凋亡[16]。肿瘤抑制因子PTEN[17]、AP1 [18]和RECK [15，19]是miR-21的作用靶点，miR-21可抑制其表达。Zhang等的研究显示，miR-21在胃癌、HP感染的胃上皮中表达上调。miR-21的表达升高与胃黏膜的幽门螺杆菌感染有关。提示miR-21在胃癌中的过表达与胃癌的重要诱发因素――HP有关 [15]。还证实miR-21能促进AGS胃癌细胞系的增殖和侵袭，敲除miR-21能降低胃癌细胞的侵袭和转移能力。上述研究提示，HP感染胃粘膜可以导致microRNAs的异常表达，这些microRNAs在胃癌的发生、发展过程中起着较为重要的作用。 　　二、与胃癌增殖相关的microRNAs 　　 microRNAs在胃癌中异常表达，通过调节各种肿瘤相关基因的表达来抑制或促进肿瘤细胞的生长。 　　 一些microRNAs在胃癌中过表达，他们具有原癌基因的作用，促进胃癌细胞的增殖及侵袭。Ueda等[20]对microRNAs的异常表达与胃癌之间的关系进行了研究。他们分析了353个胃癌样本，采用microRNAs芯片的方法，显示microRNAs在胃癌中的异常的表达，胃癌的不同的组织学亚型有不同的microRNAs信号通路。揭示microRNAs与胃癌的发展和预后相关。他们发现，与胃癌的发展最密切相关的是miR-125b，miR-199a，miR-100。而let-7a、miR-433的低表达和miR-214的高表达，与不良的预