拉米夫定及组胺H3受体拮抗剂的合成.pfg.doc

山东大学硕士学位论文 符号说明 Ａ．Ｒ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ，分析纯 Ｃ．Ｐ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｒｅ，化学纯 ＩＲ  Ｉｎｆｒａ—ｒｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｒｏｐ，红外光谱 ＮＭＲ  Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，核磁共振谱 ＭＳ ｔｏｏｌ ｍｌ ｇ ｈ ｍｌｎ  Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ，质谱 ｍｏｌｅ，摩尔 Ｍｉｌｌｉｌｉｔｅｒ，毫升 Ｇｒａｍ，克 Ｃｅｌｓｉｕｓ，摄氏度 Ｈｏｕｒ，小时 Ｍｉｎｕｔｅｒ，分钟 ｒ．ｔ  Ｒｏｏｍ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，室温 ｍ．Ｐ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ，熔点 ｐＨ ＴＬＣ  Ｐｏｗｅｒ ｏｆ 薄层色谱  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ，酸碱值  ５ 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明 的法律责任由本人承担。 论文作者签名：磷日 期：砸堂／，ｊ 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 （保密论文在解密后应遵守此规定） 论文作者签名：避导师签名：盂盎苎＆．日 期：．巡：丝步 山东大学硕士学位论文 摘要 本文由以下两部分组成： Ｉ拉米夫定的合成 ＩＩ组胺Ｈ３受体拮抗剂中间体的合成 第一部分：拉米夫定，其化学名称为：（２Ｒ．顺式）．４．氨基．１．（２．羟甲基．１，３． 氧硫杂环戊一５．基）．１Ｈ．嘧啶．２．酮，是由加拿大Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ公司研制的核苷 类抗病毒药，可通过降低乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）依赖ＲＮＡ的ＤＮＡ多聚酶生物活性， 明显抑制ＨＢＶ．一ＤＮＡ的合成，具有作用强、使用安全、不良反应少等特点，是 治疗不同类型的乙型病毒性肝炎的新选择，由英国Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ公司于１９９５ 年首次在美国上市，临床用于治疗慢性乙型肝炎。 本文对拉米夫定的药理作用，药代动力学及临床应用等方面进行了综述， 有重点的比较研究了抗乙肝药物拉米夫定的多种合成方法，并采用最适合工业化 的路线，进行大胆的改进，优化工艺，本文以水合乙醛酸、薄荷醇为原料经酯化 反应得到稳定的中间体乙醛酸．（１’Ｒ，２＇Ｓ，５Ｒ）．薄荷酯，此中间体和２，５．二 羟基．１，４．二硫噻烷合成５．羟基．１，３．氧硫杂环戊烷．２．羧酸（１’Ｒ，２＇Ｓ，５Ｒ）． 薄荷酯，然后再经过乙酰化，耦合，无水还原得到目标物拉米夫定。该路线避开 了葛兰素公司在中国的关于氯代水杨酸的专利保护，解决了最终产物的水杨酸残 留问题，使产品更容易达到药品要求，同时解决了某些原料试剂的回收利用问题， 通过尝试不同的反应条件和反应物及反应试剂的配比，找到了最佳的工艺路线， 提高了反应收率，具有所需原料易得，成本低，安全性高，易于大规模生产的优 点。产物结构经过１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ和ＭＳ验证。 第二部分：化合物２．氯．６．三氟甲基喹啉（２．Ｃｈｌｏｒｏ．６．ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅ） 是一种组胺Ｈ３受体拮抗剂合成中的重要中间体。组胺Ｈ３受体不仅参与调节脑内 组胺的释放、合成与代谢，还能调节其它多种神经递质的释放与代谢。它与中枢 神经系统的诸多神经行为功能有密切关系。因此组胺Ｈ３受体拮抗刺的新药开发 有望用于临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等。本文 简单介绍了组胺Ｈ３受体的组织分布及功能，综述了各种Ｈ３受体拮抗剂的研究概 况，并且合成了一种组胺Ｈ３受体拮抗剂的重要中间体。 山东大学硕士学位论文 文献方法是用３，３．二乙氧基丙酸乙酯为原料，经过水解，氯化，取代缩合， 成环，氯代，最终得到所需要的中间体。由于反应的总收率不高，本文在原路线 的基础上，对其方法进行了改善，较明显的提高了反应的收率，由于时间有限， 进一步的优化工作正在进行中。 关键词：拉米夫定乙型肝炎病毒乙酰化组胺Ｈ３受体拮抗剂 ２ 山东大学硕士学位论文 ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｓ ｍａｄｅ ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ａｎｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ． Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ ｐａｒｔ ｉｓ  ｏｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ