第一章化学毒物的一般毒性作用.ppt

急性毒性 蓄积毒性 亚慢性和慢性毒性 局部毒性 急性毒性和急性毒性试验的目的 急性毒性试验 急性毒性分级 一、急性毒性概念 急性毒性 acute toxicity 是指机体 人或试验动物 一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期 最长到14天 内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 二、急性毒性试验的目的 ①测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量 以LD50表示 以及其它的急性毒性参数，了解急性毒作用强度。 ②通过观察动物中毒表现和死亡的情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因，提供化学毒物的急性中毒资料、初步评价对人和动物产生损害的危险性。 ③探求化学毒物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征； ④为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据； ⑤研究化学毒物急性中毒的预防和急救治疗措施； ⑥为毒理学机制研究提供线索 。 LD50（LC50） Zac （LD50/Limac） 剂量-反应曲线斜率 恒定的温度：22±3℃ 湿度：30~70% 照度：昼夜各半 饲料合格、饮水合格、垫料合格 第四节 局部毒作用 1.皮肤原发性刺激试验 2.皮肤致敏反应试验 3.光致敏反应 4.光刺激试验 5.眼刺激试验 6.其他粘膜刺激试验 7.替代（体外）试验 1）脏器系数 称脏/体比值 ：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体重计。如肝/体比 即 全肝湿重/体重 ?100 此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间重量比值有一定规律； 若受试化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生改变，可以增大或缩小。 因此，脏/体比值是一个灵敏、有效和经济的指标 2）病理学检查： 制作病理切片，借助显微镜观察病理变化 二、慢性毒性作用（chronic toxicity 慢性毒性：是指实验动物或人长期（甚至终生）反复接触外源化学物所产生的毒性效应 慢性毒性试验的试验期限，应依受试物的具体要求和实验动物的物种而定 如用大鼠试验期限可为1年，用狗则试验期限可1～2年 慢性毒性试验应终生接触受试物 如果慢性毒性试验与致癌试验结合进行，则实验动物染毒时间最好接近或等于动物的预期寿命 一）慢性毒性试验的目的 1.研究受试物慢性毒性的剂量一反应（效应）关系，确定其慢性毒性参数的下限，即观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），为对该受试物的危险性评价和制定安全限量提供依据 。 2.研究受试物的慢性毒性效应谱，确定慢性毒作用的靶器官。 3.如果试验期限不是终生染毒，则还应观察受试物毒性损害的可逆性。 4.为毒性机制研究和将毒性结果外推到人提供依据。 （二）慢性毒性试验方法要点 1、实验动物的选择 慢性毒性试验选择实验动物的条件与亚慢性毒性试验相同。但实验动物最好为纯系甚至同窝动物均匀分布于各剂量组。 实验动物年龄应较小，大鼠和小鼠应为初断奶者，即小鼠出生后3周，体重10?12g；大鼠出生后3?4周，体重50?70g。性别要雌雄各半 2.慢性毒性试验期限 一般认为工业毒理学慢性试验动物染毒6个月或更长时间；而环境毒理学与食品毒理学则要求实验动物染毒1年以上或2年。也有学者主张动物终生接触外源化学物才能全面反映外源化学物的慢性毒性效应，以及求出阈剂量或无作用剂量 慢性毒性试验多为经口与经呼吸道接触。经呼吸道接触，每日接触时间，依试验要求而定；工业毒物的试验通常每日吸入4～6小时；环境污染物一般要求每日吸入8小时或更长。 3.染毒途径 4.剂量的选择与分组 一般设3个染毒剂量组和1个对照组，必要时另设一个溶剂对照组，即无作用剂量组、阈剂量组、发生比较轻微毒性效应的剂量组 此为最高剂量组 。以求出明确的剂量－反应关系 4.求lgLD50的标准误（S）： SlgLD50＝d·（ ∑ pq/n）1/2 d：剂量比值的对数 p：死亡率 q：存活率 n：各组动物数 5.求LD50的95％可信限： ＝lg－1（lgLD50±1.96 · SlgLD50 ） 若试验结果最高死亡率在80％－100％之间，最低死亡率在20~0％之间，可用下式校正： lgLD50＝Xm－d · [∑ p－（3-pm-pn）/4] pm:最高死亡率 pn:最低死亡率 五、急性毒性分级和评价 不论我国或国际上的急性毒性分级标准均还存在不少缺点，因为它们主要是根据经验确定，客观性还不足； 目前还没有全世界公认、统一的毒性分级标准。 外源化学物的急性毒性分级（WHO ＞ 1000 ＞ 15 2180～ 10000～ 5000～ 微毒 250 5～ 350～ 1000～ 500～ 低毒 30 0.5～ 44～ 100～ 50～