原料药质量研究(上海药检所_谢沐风)详解.ppt

请大家将手机调至“振动”档！ 谢谢您的配合！ 工 作 简 历 本 人 体 会 注重培养个人的专业素养与敏感度 很荣幸此次来到京城与各位同仁相互交流、学习！ 感谢国家药监局培训中心搭建平台！ 残留溶剂研究思路 残留溶剂研究思路 气相色谱法测定时应注意事项(1) 强烈建议男同志从事此项工作。 将对照品溶液浓度配制为限度点。 对于二氯甲烷、三氯甲烷采用氢火焰检测器(FID)勉为其难、应采用电子捕获检测器(ECD)。如要强行检测，可采用的办法有：直接进样、加大流速，使峰形便尖锐、从而提高峰面积积分精密度。 供试品溶液一定要全部溶解。 对于一些高沸点和低沸点的残留溶剂，不推荐采用顶空法进样！ 尽可能建立内标法、而非外标法。 气相色谱法测定时应注意事项(2) 对照品溶液配制法（引申至对照品为油状时）。 直接进样法与顶空法的优缺点比较。 定性时、多根色谱柱使用的意义。 色谱柱选择的一定要遵循“极性相似”原理。 直接法进样样品溶液后，进样针极易堵塞。自动进样器时设定几针溶剂，冲洗时多洗几次。试验结束后用乙醇浸泡进样针。 容量分析法测定含量 容量分析法测定含量 容量分析法测定含量 电位滴定法测定含量 高效液相色谱法应用时经常出现的问题 高效液相色谱法应用时经常出现的问题 高效液相色谱法应用时经常出现的问题 高效液相色谱法测定含量 高效液相色谱法测定含量 含量测定浓度和色谱条件如何建立 浓度不要与有关物质浓度一致；一般为1/10～1/50。便于过滤（对于制剂）、杂质干扰减少、积分准确。 色谱条件可与有关物质不一致（如有关物质为梯度洗脱或保留时间很长），更加科学化、人性化。 波长不是最大吸收波长亦可、选用末端吸收。 要注意样品粉末占有一定体积时引起的误差。 薄层色谱法测定有关物质 高效液相色谱法测定有关物质 高效液相色谱法测定有关物质 一、线性试验 二、精密度试验 三、准确度试验 用回收率来衡量 四、专属性 四、检测限 检测波长的确定与杂质校正因子的引入 方法学认证中的耐受性试验 ☆ 是指更换试验因素，如不同人员、不同仪器，不同色谱柱型号、厂家，不同试剂等因素。这一点才是真正至关重要的！认证时不可能面面俱到。通过质量标准中系统适用性来完成。 ☆ 申报资料中以溶液稳定性来作为该项验证的主要内容即可。 溶液稳定性的全面判定 不能单从主成分入手！ 还要注意所有组分的百分比变化，绝对值变化！ 对照品的使用与管理 对照品溶液贮藏时间验证方法 质量标准中制订有关物质的原则 ● 原料药必须拟定，即便14号资料稳定性考核结果极其良好，杂质没有任何变化。 ● 固体制剂酌情拟定、重点关注降解杂质。如果原料制成制剂和制剂有效期内杂质没有增加，即可不制订。 ● 注射剂迫于目前形势，一定要拟定！即便14号资料中杂质没有任何变化、也要拟定！否则极易被“发补”。 质量标准中的系统适用性试验如何拟定 ● 柱效2500即可，没必要更高，否则作茧自缚。 ● 采用杂质对照品验证分离度，如该杂质仅用于定位、则无需纯度很高；该杂质的选择一者可为目标降解物，分离度要求根据研究时的具体情况拟定；二者选用与主成分峰最难分离杂质。 ● 采用强破坏试验验证，通过对比破坏前产生的杂质峰与主成分峰的分离情况。 质量标准中的系统适用性试验如何拟定 ● 如：国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z——注射用奥美拉唑钠的质量标准中规定：取供试品溶液，加3%过氧化氢溶液3ml，放置10分钟后，再加流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性验证用溶液。色谱图中与主成分峰相邻的氧化降解产物峰与主成分峰的分离度应符合规定。 ? 典 型 图 谱 分 析 复方制剂杂质制订原则与技巧 ● 切勿采用自身对照法、用对照溶液主成分峰面积和与供试品溶液中杂质峰面积和进行比较，因无法进行杂质准确归属，导致误判。 ● 通过查询各组分单方制剂质量标准，知晓目标降解杂质，如氢氯噻嗪。 ● 重点关注降解杂质，通过 14号稳定性考核资料得以知晓。质量标准中最好采用杂质对照品法予以定量测定，或针对主成分归属、采用自身对照法（有时需加入校正因子）。 ● 14号稳定性考核资料中未有变化的杂质或杂质谱通过各时间段图谱的比较说明，以及与参比制剂图谱的比较说明，质量标准可不拟定。 制剂检测时如有辅料峰存在如何处理？ ● 辅料峰保留时间均较短，如在溶剂峰前，可在质量标准中规定：“扣除溶剂峰与溶剂峰前的辅料峰” 。 ● 如辅料峰在溶剂峰后、但也较为靠前，在第一个杂质峰前，可通过设定“扣除主峰保留时间X倍前的辅料峰”。 “X倍”的确定一者建议至少测试市场上3个主流品牌；二者在质量标准中指定色谱柱具体型号与规格（推荐后者）。 ● 如辅料峰夹杂在各峰间。探明为何辅料后，质量标准中如下拟定：取X辅料适量，用溶剂配制成一定浓度