药物化学11抗生素资料.ppt

第11章 抗 生 素 11.1 概述 抗生素的使用现状 全国： 住院病人抗生素使用率为80%，使用广谱抗菌药物和联合使用的占到58%，高于30%的国际平均水平。 我国抗菌药物使用量占到30%左右，部分基层医院可能高达50%以上。发达国家约占所有药品的10%左右。 抗生素是治疗细菌感染的药物 让我们生病的细菌—— 11.1.3 抗生素杀菌的作用机制 1、抑制细菌细胞壁的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。例如：青霉素，头孢菌素类。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，对细菌有致命的作用。例多粘菌素，短杆菌素。 3、干扰蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素 ，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。 4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和所需酶的合成。 11.2.1 β-内酰胺抗生素的结构与分类 β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺抗生素的特征 β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 临床最为常用的药物是： 青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA) 阻断细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。 β－内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁粘肽层上的青霉结合蛋白，干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，使细菌无法合成细胞壁，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。 11.2.2.2 半合成青霉素衍生物 耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素 阿莫西林(Amoxicillin) 阿莫西林的临床特点 对G+的作用与青霉素相当； 对G-的作用较强； 易产生耐药性； 用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染等。 11.2.2.4 半合成青霉素衍生物的化学合成方法 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 6-APA 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法： (2)酸酐法： (3)DCC法（羧酸法）： 1. 氧青霉烷类 克拉维酸(Clavulanic Acid)从链霉菌中得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。 2. 青霉烷砜类 舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。 3. 碳青霉烯类 沙纳霉素(Thienamycin)是七十年代中期Merck公司的研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成的抑制剂的过程中，从链霉菌发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物。 4. 单环β-内酰胺抗生素 氨曲南(Aztreonam)是在诺卡霉素基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素，对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。 三、四环素类药物的共性 1.理化性质相近：黄色结晶，味苦，水溶性小，酸碱两性； 2.稳定性：固态稳定，但光照和水溶液中不稳定； 3.广谱抗生素，耐药严重； 4.口服吸收不完全，副作用大：产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、高尿酸症和酸中毒等。 5.通过抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。 三、四环素类药物的共性 理化性质 （1）??黄色结晶粉末、味苦。不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。 （2）??与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 （吸收受乳制品及二、三价阳离子影响—配伍禁忌）。 （3）?? 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制成盐酸盐供临床应用） （4）?? 稳定性 四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。 ① PH＜2条件下，C－6上的醇羟基和C－5α上的氢