药物设计学绪论资料.pptVIP

新药临床研究 Ⅲ期临床（多中心随机） 有效性 安全性 300－1000例 Ι期临床 临床药理、药动 人体安全性、剂量 12－18例 Ⅱ期临床（随机双盲法） 有效性 安全性 推荐剂量 100例 Ⅳ期临床 上市后监测罕见不良反应 根据药物在分子水平上的作用方式， 可将药物分为以下两类： 有机药物的化学结构与药效关系 特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关 非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响 如：全身吸入麻醉药 乙醚 。 药物和受体 特异性结构药物 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应， 或拮抗天然的底物 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 二者区别的本质 (一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。 (二) 理化性质对药效的影响 （1）药物必须通过生物膜转运。 （2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。 （3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。 1、溶解度、分配系数对药效的影响 (二) 理化性质对药效的影响 脂水分配系数P (lgP) 脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。 2、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效 药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物: 全身麻醉药和镇静催眠药。 弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收； 弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。 例 如： 巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用 C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用 2、解离度对药效的影响： （三）药物与受体作用的构效关系 1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构 2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物——受体复合物的形成。 3、键合特性：药物－受体间的化学键 4、立体结构： 药物－受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。 药物设计的新技术、新领域 1、组合化学(combinatorial chemistry) 组合化学（combinatorial chemistry）是利用一些基本的小分子 单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合 物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不 同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。用灵敏、快速的 分子生物学检测方法，筛选其活性，发现最具有应用开发潜力 的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步 评价其药理活性。 2、高通量筛选（High-Through-Put Screening 高通量筛选（high throughput screening, HTS），又称大规 模集群式筛选，是20世纪末发展起来的药物筛选新技术，理 论上可纳入随机筛选的范畴。目前已成为新药研究的重要技 术手段。其主要包括5个子系统：高容量样品库、化合物库 系统、自动化操作系统、高灵敏度检测系统、高效率数据处 理系统以及高特异性药物筛选系统，因此高通量筛选具有快 速、高灵敏度、高特异性的特点。 3、计算机辅助药物设计（CADD） 用计算机来模拟活性生物大分子的三维空间结构，预测指导和辅助药物分子设计，从而避免盲目性，缩短新药开发的周期,已成为近代药物