原料CTD申报资料-2(合成人员书写).docVIP

3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 （4）说明大生产的拟定批量范围。 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。 列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。 提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表 批号 试制日期 试制地点 试制目的/样品用途注1 批量 收率 工艺注2 样品质量 含量 杂质 性状等 注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究； 注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。 3.2.S.3. 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。 （2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状 如外观，颜色，物理状态 ；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.3.2 杂质 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下： 杂质情况分析 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 对于已知杂质需提供结构确证资料。