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3-羟基-β-内酰胺的合成 张钰 201311151046 目录 实验目的 实验原理 实验步骤 实验操作中的问题 实验思考与讨论 实验目的 1、在做实验的同时开阔视野，了解一些近年来学科交叉研究领域的研究热点； 2、熟悉实验的基本实验方法与技巧，为今后的进一步科研深造奠定坚实的实验基础； 3、通过本课程的训练，有效的提高独立科研能力和科研创新能力。 实验原理 紫杉醇是一种新型治疗癌症的药物，是从植物中提取出来，但是该植物数量有限，因此需要人工合成此种物质造福人类。β-内酰胺是化学结构中具有β-内酰胺环的一类抗生素，是现有抗生素中使用最广泛的一类。 本实验以苯甲醛和S-(-)-α-苯乙胺为起始原料，通过三步计划合成3-羟基-β-内酰胺。 1、苯甲醛和S-(-)-α-苯乙胺合成席夫碱； 2、席夫碱和乙酰氧基乙酰氯合成β-内酰胺； 3、甲醇醇解生成3-羟基-β-内酰胺。 实验步骤 注意事项：所用仪器必须干燥，包括反应瓶以及量取试剂和溶剂的量筒等。 苯甲醛（1.8g，17.4mmol）溶于二氯甲烷（20mL），再将S-(-)--苯乙胺（1.9g，16mmol）、加入到上述溶液。 加入无水硫酸钠（5g），室温搅拌过夜。 除去无水硫酸钠（过滤），滤液直接用于下一步反应。 1、席夫碱的合成 2、 β-内酰胺的合成 注意事项：A. 所用仪器必须干燥，包括反应瓶、滴液漏斗以及量取试剂和溶剂的量筒等。 B. 滴加乙酰氧基乙酰氯的二氯甲烷溶液不能太快。 在装有恒压滴液漏斗和干燥管的100mL烧瓶中，加入上述希夫碱溶液以及三乙胺（9mL）。 在冰水浴冷却及不断搅拌下，从滴液漏斗缓慢滴加乙酰氧基乙酰氯（2.6mL，24mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液。 冰水浴不撤使体系自行升温到室温并继续搅拌12h。 TLC跟踪：展开剂比例（石油醚：乙酸乙酯=5:1）。显示大部分希夫碱已经反应。 混合液依次用饱和氯化钠溶液（20mL）、2N盐酸20mL）、碳酸氢钠溶液（20mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。 除去干燥剂 从此步开始三人一起合作。 ⑦ 旋蒸除去溶剂。 ⑧ 柱色谱分离： 　石油醚装柱； 　上样：将上述旋干的有机相用10~15mL（石油醚：乙酸乙酯=2:1）的溶液溶解，用滴管加入到已装好的色谱柱上。 　分离：先用200mL石油醚：乙酸乙酯=10:1的展开剂，再用石油醚：乙酸乙酯=5:1的展开剂分离。 产物：黄色油状非对映体混合物。直接用于下一步反应。 3、3-羟基--内酰胺的合成（醇解反应） 将上述混合物溶于甲醇（15mL）。 加入无水碳酸钾（0.5g×3，0.36mmol×3），室温搅拌至反应完全（TLC跟踪，石油醚：乙酸乙酯=3:1）。 反应完毕后向上述体系中加入50mL×3水，充分搅拌，抽滤得固体。 粗产物干燥后，用乙酸乙酯重结晶。得到产物，为主要产物，熔点156-158C。母液浓缩（旋蒸）后得到次要产物与主要产物的混合物。 实验操作中的问题 1. 希夫碱的合成 原料的比例：哪个过量，为什么？ 1:1.苯甲醛过量 因为在空气重苯甲醛容易被氧化成苯甲酸 反应时间 过夜（至少12h） 反应溶剂 二氯甲烷 CH2Cl2 反应温度 室温（低温） 混合物处理 室温放置过夜后棉花过滤，棉花可用少量溶剂清洗 2. ?β-内酰胺的合成 原料的比例：哪个过量，为什么？ 席夫碱：乙酰氧基乙酰氯=1:1 因为一方面是乙酰氧基乙酰氯有挥发性，另一方面是乙酰氧基乙酰氯先氧化成烯酮 反应温度 先低温(冰水浴)、后冰水浴不撤自然升至室温反应12h 滴加速度 缓慢滴加，约20~30分钟 反应时间 室温反应12h 反应溶剂 二氯甲烷 CH2Cl2 混合物分离 干燥（除水）后过滤，旋蒸（除溶剂），柱色谱分离（除杂质） 3. 柱层析的有关问题 展开剂比例 石油醚：乙酸乙酯=5:1 样品准备：液相上样 柱子填充：海沙或无水硫酸钠？ 无水硫酸钠 样品加入 滴管沿壁加入 洗脱剂 先100mL石油醚：乙酸乙酯=10:1， 继续用石油醚：乙酸乙酯=5:1直至分离完全 洗脱液收集区分 TLC爬板：和粗产物的板相比较，等到第三个点出完才算是完全收集产物。出现第二个点后会有一段空白，才会出现第三个点。 4. 内酰胺的醇解 原料的比例：哪个过量，为什么？ 1:1 甲醇过量，因为酰胺的醇解可逆，加过量反应物是反应正向发展 反应时间 样品迅速溶于甲醇，加入无水碳酸钾后搅拌反应约1~2h 反应溶剂 甲醇 反应温度 室温 混合物后处理 乙酸乙酯重结晶，抽滤得晶品，母液旋蒸的另一异构体 实验思考与讨论 【席夫碱的合成】 1.合成席夫碱有水生成将会飘在有机溶剂中，使用无水硫酸钠干燥除水。 2.原料的配比