分子对接简要介绍.docVIP

分子对接简介 分子对接 molecular docking 是通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲和力进而实现基于结构的药物设计的一种重要的方法。其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。 分子对接的基本原理 分子对接的最初思想起源于 Fisher E提出的“锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配。 分子对接锁和钥匙模型 分子对接方法的两大课题是分子之间的空间识别和能量识别。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，能量匹配是分子间保持稳定结合的基础。对于空间匹配的计算，通常采用格点计算、片断生长等方法，能量计算则使用模拟退火、遗传算法等方法。各种分子对接方法对体系均有一定的简化，根据简化的程度和方式，可以将分子对接方法分为三类： 刚性对接：刚性对接方法在计算过程中，参与对接的分子构像不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态，刚性对接方法的简化程度最高，计算量相对较小，适合于处理大分子之间的对接。比较有代表性的是 Wodak和Janin研发的分子对接算法和Jiang等发展的软对接 soft dock 方法。 半柔性对接：半柔性对接方法允许对接过程中小分子构像发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构像，另外小分子构像的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等，半柔性对接方法兼顾计算量与模型的预测能力，是应用比较广泛的对接方法之一。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，仍可以保持很高的计算效率，在药物设计中，特别是在基于分子对接的数据库搜索中，多采用半柔性分子方法。其代表性软件是DOCK和AutoDock。 柔性对接：柔性对接方法在对接过程中允许研究体系的构像发生自由变化，由于变量随着体系的原子数呈几何级数增长，因此柔性对接方法的计算量非常大，消耗计算机时很多，适合精确考察分子间识别情况。其中比较有代表性的方法有 Accelrys 公司发展的基于分子力学和分子动力学的分子对接方法及 Affinity 软件。 打分函数： 现有打分函数有要有三种： 基于分子力场的打分函数：该方法只考虑只考虑热焓对能量的贡献,不考虑熵的影响,一般情况下,采用标准力场的非键作用能如真空静电和范德华作用能用作打分函数。 基于经验的回归参数的打分函数：用多元回归的方法拟合各种物理参数对结合自由能的贡献。如 FlexX 程序中采用这种函数,所采用的方程包括配体旋转键的个数!氢键、离子键、疏水和芳香环的堆积作用,以及亲水作用这种方法能快速直接地估算结合自由能。 基于知识的打分函数：最初应用于蛋白质结构预测,打分函数用统计力学的方法来自蛋白质-配体的复合物结构,结合自由能用函数为分子间距离的平均能的加和来计算基于知识的打分函数是一种比较有前途的方法。 各种常用分子对接软件对比 名称 优化方法 评价函数 速度 准确度 优点 缺点 使用方式 AutoDock Lamarckian genetic algorithm Monte Carlo simulated annealing Traditional genetic algorithm 半经验自由能评价函数 一般 good accuracy -- -- 免费获取 license GOLD genetic search algorithm 半经验自由能评价函数 快 good accuracy -- -- 2个月试用 FlexX fragment-based 半经验自由能评价函数 快 -- 比AutoDock 、GOLD快 不适用于柔性配基 6周的试用版 global minimum of the energy 半经验自由能评价函数 快 This program provided the highest accuracy in ligand docking against AutoDock, DOCK, FlexX, and GOLD in a study involving 37 receptors. 虚拟筛选能力比DOCK、FlexX优越 DOCK 片断生长 分子力场、表面匹配得分、化学环境匹配得分 快 低 shown to handle well small binding sites, opened cavities and small hydrophobic ligands 不适用于柔性配基、极性配基 Glide 系统搜寻 半经验自由能评价函数 快 高 -- -- --