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奥硝唑氯化钠注射液处方工艺验证 1. 留样观察验证处方工艺 这三批的制备工艺：称取奥硝唑500g、氯化钠850g,用10000ml注射用水溶解，加0.05%的活性炭，搅拌均匀后，加注射用水至100000ml, 用1mol/L HCL液调节pH为3.5～5.5，过滤，检查合格后灌封于100ml玻璃输液瓶中，蒸气热压灭菌115℃ 30分钟，分装即可。 按照上述的处方和工艺条件，2004年制备奥硝唑氯化钠注射液三批。按照“奥硝唑氯化钠注射液质量标准考察样品的pH值、外观、含量等指标，以验证工艺的稳定性和可靠性，考察时间2004.3～2006.3。结果见下表。 奥硝唑氯化钠注射液测定结果表 2004.3～2006.3 批号 040314 040316 040318 pH 符合规定 符合规定 符合规定 外观 微黄绿色澄明液体 微黄绿色澄明液体 微黄绿色澄明液体 奥硝唑氯化钠含量 符合规定 符合规定 符合规定 2004年3月～2006年.3月研究结果表明，按照上述的处方和工艺流程制备的样品，外观微黄绿色澄明液体，奥硝唑氯化钠注射液的pH值、含量均符合规定，说明本工艺稳定可靠，重复性强。 2. 以重要质检项目“有关物质”为指标进行工艺验证 通过上述三批样品的验证，进入批生产工艺条件下的验证，即二次验证。 批生产处方工艺条件： 1 处方同上； 2 配制方法同上； 3 注射用水生产工艺同上； 4 浓配反应釜为不锈材质，已使用多年； 5 稀配反应釜为不锈材质，已使用多年； 6 输液泵为不锈材质，已使用多年； 7 脱炭过滤滤材为砂芯材质，已使用多年； 8 输液管道为不锈材质，已使用多年； 9 终端滤膜同上； 10 配制使用的其它物料如原料、辅料及包材等均与上述试验相同。 样品名称： 生产日期： 样品批号： 质检项目指标：以最易产生质量问题的质检项目，奥硝唑有关物质，为指标。 有关物质检验方法：同《资料六，奥硝唑氯化钠注射液质量标准》。 有关物质检验结果：照含量测定奥硝唑的方法，检测波长为342nm；取0.1mg/ml溶液作供试品溶液 100μg/ml ；精密量取100ug/ml溶液，加流动相稀释，1ml→10ml，再1ml→10ml成1μg/ml的对照溶液。通过20μl定液管进样，对照溶液主成分峰高为 ，调节仪器灵敏度使满量程约为 ，再分别进供试品、对照溶液各20ul，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，各杂质峰面积总和为 、 ，对照溶液主成分峰面积为 、 。 附：批号 奥硝唑氯化钠注射液的HPLC图谱。 其它质检项目检验结果：除奥硝唑有关物质外均符合规定，详见符表。 结论：奥硝唑有关物质超标，不符合规定。 分析： 1 从检验结果来看，以奥硝唑有关物质为二次验证质量指标是合适的。 2 批生产条件下存在影响产品质量的因素。 3 影响产品质量的主要因素可能是不锈钢脱落物催化奥硝唑分解反应。 4 高浓度氯化钠 高浓氯离子 会侵蚀不锈钢。 5 应进一步请除不锈钢管道内壁；应避免高浓度氯化钠液对不锈钢的侵蚀。 3. 进入批生产条件下的再验证 3.1 不锈钢内壁处理 凡直接接触药液的不锈钢器械内壁，如反应釜、管道内壁均依次用0.1摩莉/L的稀NaOH和HCl液反复刷洗处理，除去可能脱落物；再干燥处理一周以上，使其表面形成保护膜层。 3.2 调控配制方法 配制方法基本相同，只是控制浓配液在不锈钢反应釜的时间。方法如下：称取奥硝唑500g,用10000ml注射用水溶解，加0.05%的活性炭，搅拌均匀后，过滤脱炭。加注射用水至80000ml，再加入氯化钠850g，搅拌溶解，加注射用水至100000ml, 用1mol/L HCL液调节pH为3.5～5.5，终端滤膜过滤，检查合格后灌封于100ml玻璃输液瓶中，蒸气热压灭菌115℃ 30分钟，分装即可。 配制使用的其它物料如原料、辅料及包材等均与上述试验相同。 再验证质检方法按照“奥硝唑氯化钠注射液质量标准进行。 3.3 再验证结果 样品名称： 生产日期： 样品批号： 质检项目指标：以最易产生质量问题的质检项目，奥硝唑有关物质，为指标。 有关物质检验方法：同《资料六，奥硝唑氯化钠注射液质量标准》。 有关物质检验结果：照含量测定奥硝唑的方法，检测波长为342nm；取0.1mg/ml溶液作供试品溶液 100μg/ml ；精密量取100ug/ml溶液，加流动相稀释，1ml→10ml，再1ml→10ml成1μg/ml的对照溶液。通过20μl定液管进样，对照溶液主成分峰高为 ，调节仪器灵敏度使满量程约为 ，再分别进供试品、对照溶液各20ul，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，各杂质峰面积总和为 、 ，对照溶液主成分峰面积为 、 。 附：批号 奥硝唑氯化钠注射液的HPLC图谱。 其