抗高血压药物幻灯片.pptVIP

* * 结构特点 苯烷胺类的结构 R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小。 * * 吸收和代谢 口服吸收，经肝代谢 生物利用度20% 主要代谢产物 –降Verapamil，只有原药20%的活性 N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物 –苯环上O-去甲基，无活性代谢物 t1/2 4-8h * * 作用特点 强大的钙通道阻滞作用 –具一定减缓心率的作用 –增加冠脉流量 –对外周血管有明显扩张作用 抑制非血管平滑肌 –如胃肠道平滑肌 –引起便秘 苯并硫氮卓类钙拮抗剂 地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子，具有4个立体异构体。其中2S,3S异构体冠脉扩张作用较强，临床仅用2S,3S异构体 * * * * 依普沙坦的设计思路 * * 作用 第一个上市的AngⅡ拮抗剂。 –疗效与常用的ACE抑制剂相似。 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。 * * 代谢 胃肠道吸收迅速，生物利用度为35％。 代谢物EXP－3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的10－14倍。 前药，综合性心血管效应。 * * 作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。 –对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。 体内t1/2＝5.7hr 。 代谢物也有活性。 * * Losartan的构效关系 * * 酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。 双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。 叔丁基模拟Ile，提供疏水性。 咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。 R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。 * * 评价 直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。 –与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同。 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ 血管收缩 醛固酮分泌 血压升高 血管紧张素转化酶（ACE） * * 离子通道 跨膜的生物大分子. 作用类似于活化酶. –具有离子泵的作用，产生和传导电信号. 参与调节人体多种生理功能. * * 离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞. –以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。 出现异常。 –导致疾病尤其是心血管疾病产生。 药物的靶标。 –尤其对心血管药物设计。 * * 离子通道示意图 * * 离子通道的分类 钠通道 钾通道 钙通道 氯通道 ??…… 钙拮抗剂 钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。 钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。 * * 钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca++，经钙离子通道进入细胞内。 减少细胞内Ca++浓度。 –曾被称为钙离子拮抗剂。 –（Calcium Antagonists）。 * * 钙通道阻滞剂 选择性 非选择性 多种亚型 –在组织器官的分布以及生理特性。 ??L-亚型钙通道。 –存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。 –是细胞兴奋时钙内流的主要途径。 * * 钙通道阻滞剂的分类 选择性钙通道阻滞剂 –苯烷胺类 维拉帕米 –二氢吡啶类 硝苯地平 –苯并硫氮卓类 地尔硫卓 非选择性钙通道阻滞剂 –4类氟桂利嗪类 –5类普尼拉明类等 * * 主要学习药物 硝苯地平 维拉帕米 * * 硝苯地平 Nifedipine * * 结构与化学名 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester * * 发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 –吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物 * * 光照及氧化剂作用下降解 * * 吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全。 1-2hr内达到血药浓度最大峰值。 有效作用时间持续12 hr。 经肝脏代谢。 * * 代谢 * * 地平（-dipine ） 硝苯地平 Nifedipine, 1,1975年 、尼卡地平 Nicardipine, 2,1981年 、尼群地平 Nitrendipine, 3, 1985年 、尼莫地平 Nimodipine, 4,1985年 、非