CongenitalHyperinsulinismandGlucoseHypersensitivityinKir62Mutation(V290M)Carriers.docxVIP

DIABETES, VOL. 60, 209–217,2011Congenital Hyperinsulinism and Glucose Hypersensitivityin Homozygous and Heterozygous Carriers of Kir6.2(KCNJ11) Mutation V290M Mutation: KATP Channel Inactivation Mechanism and ClinicalManagementKaren J. Loechner,Alejandro Akrouh, Harley T. Kurata, Carlo Dionisi-Vici et al.Kir6.2 (KCNJ11)基因的纯合型与杂合型V290M突变导致先天性胰岛素过多症与葡萄糖敏感性增高：K(ATP)通道失活的机制与临床管理摘要研究目的：ATP敏感性K通道（K(ATP)）控制着胰岛的胰岛素分泌，通道亚单位的功能获得或缺失突变分别是引起人类新生儿糖尿病与先天性胰岛素过多症（HI）的原因。在该研究中，笔者旨在在2个先证者中探索K(ATP)诱导的HI的基本机制，并描绘其临床过程。研究设计与方法：我们分析了2名先证者的HI，描述了每人的临床治疗过程特点，还采用了Rb通量（efflux）与膜片钳夹法描述了COSm6细胞中表达的突变K(ATP)通道的特性。研究结果：我们检测了每名先证者中成孔Kir6.2亚单位中的V290M突变，离体COSm6细胞中该突变的表达造成了失活表型的出现，纯合型表达的该突变造成完整细胞的活性显著降低，而伴野生型亚单位的杂合型细胞中活性降低的程度则较小。在一个杂合型的先证者中，氟代-DOPA扫描显示出一个病因性的病灶，这表明其为丧失杂合性的单亲二倍体。在第一个家系中，携带该突变纯合型的先证者在2周龄时被诊断患有严重的二氮嗪无反应性的胰岛素过多症。患儿继续采用奥曲肽和氨氯地平成功治疗。患儿的父母与一个同胞是杂合型的携带者，他们没有表现出明显的临床HI。有趣的是，患儿母亲与该同胞表现出葡萄糖耐量异常增加的证据。研究结论：V290M能造成引发HI的K(ATP)通道的失活，纯合型突变个体能够采用药物治疗，无需进行胰腺切除术。杂合型突变携带者也表现出葡萄糖敏感性增加的证据，这与K(ATP)通道活性不完全丧失相一致。正文ATP敏感性K+通道(KATP)调控着胰腺β细胞的胰岛素分泌，该作用是通过将代谢变化与电活性变化相偶联完成。KATP活性太高抑制胰岛素的释放并引起新生儿糖尿病（1,2），而KATP通道活性的降低则导致分泌过多及先天性高胰岛素血症（HI）（3-5）。 HI突变能引起通道合成或运输的异常并改变通道的门控特点（5,6）。成熟的KATP通道是由4个成孔Kir6.2亚单位（KCNJ11基因编码）与4个磺脲类受体亚单位（ABCC8基因编码）构成的异八聚体（7-9）。文中笔者报道了在2个无关联的先证者中发现的一个新发现的Kir6.2突变（V290M），V290M通过引起一种失活表型降低通道的活性，这也解释了HI的出现。重要的是，V290M突变在其中一个先证者中是以纯合型出现，而在未患病的父母及1个同胞中则以杂合型形式出现。对杂合型的母亲及同胞的空腹葡萄糖耐量实验（OGTTs）提示两者的反应性均增高。结果携带V290M突变的2个独立家系中HI的遗传系谱图。图1显示的为2个家系中可获得的家系成员图，在这两个家系中先证者均在新生儿期被诊断为HI。先证者1（女性，孕38周生，出生体重[BW]3.5kg，位于第75-90百分位数之间[13]）由外院在2周月龄时移送至我处进行评估，尽管在开始使用包含右旋糖的静脉二氮嗪(15 mg/kg/day)注射液后仍持续低血糖(血糖＜30 mg/dl)。基因分析(Athena Diagnostics)发现，先证者为纯合型KCNJ11基因V290M突变携带者，而未患病的先证者的母亲(孕40周出生，BW=3.9 kg，位于第75–90百分位数)、父亲(孕40周出生，BW=4.5kg，位于第95-97百分位数)及男性同胞(孕35周出生，BW=3.0kg，位于第75-90百分位数)均携带杂合型V290M突变，但在男性同胞兄/弟(孕36周出生，BW=2.7kg，位于第25-50百分位数)未发现该突变。对先证者GCK、GLUD1、ABCC8基因的额外的测序并没有发现编码性突变。先证者父亲和母亲的祖先均来自德国的同一个小镇，提示可能存在相同的基础突变。有两个姨姥姥与一个曾祖母有2型糖尿病的家族史，但均没有明确的低血糖症家族史。先证者2为孕38周出生的女性（BW=3.4kg，位于第75-90百分位数），她来自一个意大利的家庭，在出生（DOL生命的第N天）第二天即有第一次低血糖发作（血糖29mg