2008年GMP订版附件1.docVIP

PIC/S 2008年GMP修订版附件1无菌药品生产最重要变更的解释□杜丽华 徐禾丰译 1.洁净室/洁净空气设施分级解释：GMP附件1修订版在第4到第7节的描述中清楚地区分了洁净室/洁净空气设施的分级，并在第8~20节描述了洁净室的监测。　　第3节：　　定义了静态与动态两个状态，但这并不是新的。当然，值得注意的是公司需要SOPs来定义静态和动态，可能每个生产房间都需要具体规定。这些SOPs应当包括待安装的设备与运行的定义，以及允许存在的操作人员的数量。　　一般来说，洁净室/洁净空气设施的分级需要按照EN ISO14644-1与GMP附件1第4节列表中定义的尘粒数目所适用的限度来进行。为了证明室内尘粒的均匀性，应当选择探头位置。　　应当按照ISO14644-1第4.4节及ISO14644-3的第B.1.4节来准备分级报告。另外，监测不需要按照EN ISO14644-1来实施。实施中可以减少采样点与采样量。　　以实验为基础的正式的风险分析研究以及对监测结果的分析（至少6个月以上的运行数据）应该作为决定频率和限度的基础。对这些频率与限度应当基于工艺，当设定操作警戒限度和行动限度时，应该考虑到初始的确认结果以及进行中的监控数据。对这些限度以及采样点应该定期进行审核，以保证起初考虑的风险的时效性。这些频率和限度应该以工艺为基础，确认的结果应该予以考虑。　　第4节:　　新文本：洁净室及洁净空气设施应当按照EN/ISO14644-1进行分级。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。　　解释：洁净室/空气洁净设施的确认应当按照EN ISO14644-1的有关条款进行。与以前的版本相比，新文本在本节对最大允许尘粒数进行了变更。尤其是A级5μm的最大允许尘粒数/m3已经从1变更为20。对A级来说，5μm的尘粒数量相应的ISO类别为4.8。　　对于D级，没有规定动态限度；如果可能，公司应当基于风险分析和历史数据来建立动态限度。　　第5节:　　新文本：针对级别划分的目的，EN/ISO14644-1方法学定义了最少采样点的位置与样本大小。　　解释：最少采样点与采样量以及对结果的解释已经在EN ISO14644-1（置信区间）中定义。另请参见EN ISO14644-1附录B6.2中对异常值的规定。　　关于非活性微粒监控顺序取样技术的使用，ISO14644-1附件f有一个信息章节。该技术在减少对非常大的洁净区域的静态采样时间上可能是有用的。该方法不被认为适用于动态分级。该方法的应用可能是可接受的，但不太可能作为优先采用的方法，因为大多数药品生产企业通常没有附件f所讨论的非常大的洁净房间，因此，大量采样时间的节省也不太可能。　　第6节:　　新文本：在测定级别时，应使用采样管较短的便携式粒子计数仪，因为长管路远程采样系统中，≥5μm微粒的沉降速度相对较高。 　　解释：该节暗示了旧的长管式中央粒子计数器在洁净房间分级中将不再被接受，因为其吸附过多的尘粒（尤其是5μm的尘粒）。因此，用于分级目的时，使用现代短管便携式粒子计数器或者（可能时甚至优先）使用那些没有管的。在尘粒计数器的校准证书上应当提到管的长度以及材质（不锈钢或聚合物）的性质。当尘粒计数器由外部实验室进行校准时，应当在现场用带等动力探针的比较测定法确认其计数系统。对监测的影响，参见第11节。 第7节:　　新文本：EN ISO14644-2提供了证明连续符合设定的洁净级别的有关测试信息。　　解释：该条款涉及到洁净室的重新确认。公司可以选择按照EN ISO14644-2（包括建议的频率）的条款来实施洁净室的重新确认。对于A级区域的重新确认，一般希望在初始分级期间实施以下活动：即每6个月测一次空气流速、过滤器完整性以及压差。在频率的其他例子中，B级：每6个月静态测一次，每年动态测一次；其他级别：每年测一次，并规定最大的延迟时间。如果采取其他方法，必须经过证明，例如基于监测的数据。　　2.洁净室/洁净空气设施监控　　第8节:　　新文本：应当对洁净室和洁净空气设施进行日常动态监测，并根据正式的风险分析研究以及在洁净室和/或洁净空气设施分级中测得的结果来进行选点。　　解释：监控频率、监控点的位置与数目应当基于一个正式的风险评估，而不是ISO14644-1。　　应考虑分级时以及以前的监测所获得的数据。应覆盖关键位置。　　第9节:　　新文本：对于A级区域，在关键工艺（包括设备的组装）的全过程中，应当对尘粒进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机物和放射性物质会损害尘粒计数器或带来危害。A级区的监测频率与采样量应能检测出对环境的所有干扰、瞬时事件以及任何系统的损坏情况，并在超出警戒限度时启动报警。　　解释：在产品暴露