培训课件-第十七章抗血栓药.ppt

* scu-PA优点： 1、对血浆中的纤溶酶原激活作用弱，不易引起出血。 2、对与纤维蛋白结合的、结构已有变化的纤溶酶原亲和力大，激活作用强。因而对血栓中的纤维蛋白有选择性的溶解作用。 3、scu-PA溶栓活性较强，比双链UK强3-4倍。 一、纤溶酶原激活剂 * （五）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） t-PA是存在于组织中的生理性纤溶酶原激活剂，从子宫和黑瘤细胞培养液中分离提取。现已用基因工程制备。 t-PA分单链和双链两种形式,均为丝氨酸蛋白酶。 优点： 1、对纤维蛋白上结合的纤溶酶原激活作用强。 2、对血液中纤维蛋白原的纤溶作用较少。 单链和双链t-PA对纤溶酶原的激活作用相同。 一、纤溶酶原激活剂 * 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 t－PA，scu－PA虽为纤维蛋白特异性溶栓剂，当其应用于人体时其纤维蛋白特异性并不如在动物模型上明显，出血副反应也未能避免，半衰期也较短，溶栓后再闭塞率较高。因此近年来在研制纤维蛋白特异性溶栓剂方面又有了新的思路和进展。 * 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （一）纤溶酶原激活剂联合用药 不同纤溶酶原激活剂的作用机制不尽相同。联合用药有可能降低药物剂量，减少副反应。动物体内溶栓试验和临床急性心肌梗塞的治疗观察都证实t－PA与scu－PA或t－PA与UK联用能增强溶栓疗效，降低副反应。 * 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （二） t－PA突变体 通过基因工程技术将t－PA加以结构改造而制成不同的突变体。例如突变体LY210825系保留t－PA环饼状结构2（K2）及丝氨酸活性酶区域，可使半衰期延长至60min，停药后血管再闭塞率降低。 （三） scu－PA突变体 曾用位点导向突变技术使纤溶酶裂解scu－PA的位点发生突变，以防止scu－PA转化为双键UK，保持scu－PA对纤维蛋白的特异性，延长半衰期。结果scu－PA突变体催化效应下降，未能达到预期目的。 * 二、纤维蛋白特异性溶栓剂的研究方向 （四） t－PA和scu－PA嵌合体 基于t－PA和scu－PA的各结构域都有各自的功能，曾研制兼有t－PA纤维蛋白特殊性和scu－PA催化活性的嵌合体。此嵌合体具有与母体相似的效应但未见提高。 （五）导向溶栓剂 利用单克隆抗体的高度选择性，研制对纤维蛋白有更高特异性的药物。例如将一种对血小板纤维蛋白受体 糖蛋白IIb／IIIa复合体 有特异性的单克隆抗体与UK连接。此导向溶栓剂既有UK的溶栓作用，又有抑制血小板聚集作用。因此，导向溶栓剂既能溶栓，又能防止血管再阻塞，是很有前途的。 * * （三）TXA2合成酶抑制剂 作用机理： ①可选择性的阻断PGH2转化为TXA2 ②PGH2的相对增多 ③血管内皮cPGI2 生成增多 代表药物：咪唑，吡啶，PGH2类似物。 其中咪唑研究最多，苯酸咪唑对周围血管病，不稳定性心绞痛，偏头痛有一定疗效。 目前开发长效药物RS-5183，作用大于苯酸咪唑，持续时间长，毒性低。 一、抑制血小板AA代谢药物 * （四）TXA2/PGH2受体拮抗剂 作用机理：不影响血小板AA代谢过程，能拮抗 TXA2/PGH2的生理活性。 （TXA2，PGH2 系激活血小板同一受体） 代表药物：BM13177 TXA2受体拮抗剂与TXA2合成酶抑制作用合用有协同作用： ①增强PGI2 ，PGD2 对血小板腺苷酸环化酶的激活作用。 ②减弱TXA2 对腺苷酸环化酶的抑制作用。 这两种作用可使血小板cAMP增多。 一、抑制血小板AA代谢药物 * 二、增加血小板cAMP药物 小板聚集功能受血小板cAMP的调节。凡能增加血小板中cAMP含量的物质可抑制血小板聚集。 血小板中cAMP来源： ATP 腺苷环化酶 cAMP 磷酸二酯酶 5’-磷酸腺苷 因此，增加血小板cAMP含量药物可通过激活腺苷酸环化酶（如PGI2、PGE1），促进cAMP的合成；或者通过抑制磷酸二酯酶活性（如潘生丁），减少cAMP的降解。 * （一）PGI2 及类似物 1．PGI2 （前列环素）：为最强的内源性血小板聚集抑制剂。可人工合成，但不稳定，半衰期2～3min，口服无效，治疗量易出现降压不良反应。 用途：用于体外循环，防止血小板减少，微血栓形成和出血倾向，对外周闭塞性血管病有一定疗效。 2．PGI2 及类似物：稳定Iloprost 西德 抗血小板作用强度与PGI2 相当，降压作用弱，可口服或静注，主要治疗外周血管病。 二、增加血小板cAMP药物 * （二）PGE1 及类似物： 内源性血小板聚集强抑制药，已人工合成，国内已生产。治疗外周血管病。igtt可出现降压不良反应，大剂量PGE1 产生的降压作用，可预防心外科手术时的高血压危象。 OP-1206