20151123药品的临床研究与伦理资料.pptVIP

Ⅰ期临床试验研究 人体耐受性试验设计 初始剂量的确定方法 根据临床前动物试验结果估算 Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。 改良Black well法 考虑安全性，是目前常用的方案 ：二种动物急毒LD50的1/600及二种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，取最低者。 Dollery法 考虑有效性 ：最敏感动物的最小有效剂量的1/100 ~ 1/50。 改良Fibonacci法 起始量较大，用于抗癌药 ：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。 Ⅰ期临床试验研究 人体耐受性试验设计 初始剂量的确定方法 FDA推荐的药物安全起始剂量估算 NOAEL no observed adverse effect level ：相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量。 换算系数：依据体表面积标准化 mg/m2 在不同种属间的比例。 HED human equivalent dose ：成人等效剂量的1/10。 MRSD maximum recommended starting dose ：临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量。 SF safety factor ：根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD。 Ⅰ期临床试验研究 人体耐受性试验设计 最大剂量的确定方法 临床应用同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量。 动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。 Dollery法：动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 ~ 1/2。 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量。 标准体重动物的由动物a到动物b的mg·kg-1 剂量折算表（表中数值为换算系数Rab） 动物品种 小鼠b 仓鼠b 大鼠b 豚鼠b 家兔b 家猫b 猕猴b 比格犬b 狒狒b 微型猪b 成人b 标准体重/kg 0.02 0.08 0.15 0.4 1.8 2.5 3.0 10.0 12.0 20.0 60.0 表面积/m2 0.0066 0.016 0.025 0.05 0.15 0.2 0.25 0.5 0.6 0.74 1.62 体重系数 0.0898 0.0862 0.0886 0.0921 0.1014 0.1086 0.1202 0.1077 0.1145 0.1004 0.1057 系数S 3 5 6 8 12 12.5 12 20 20 27 37 小鼠a 1.00 0.600 0.500 0.375 0.250 0.240 0.250 0.150 0.150 0.111 0.081 仓鼠a 1.67 1.00 0.833 0.625 0.417 0.400 0.417 0.250 0.250 0.185 0.135 大鼠a 2.00 1.20 1.00 0.750 0.50 0.480 0.500 0.300 0.300 0.222 0.162 豚鼠a 2.67 1.60 1.33 1.00 0.667 0.640 0.667 0.400 0.400 0.296 0.216 家兔a 4.00 2.40 2.00 1.50 1.00 0.960 1.00 0.600 0.600 0.444 0.324 家猫a 4.17 2.50 2.08 1.56 1.04 1.00 1.04 0.625 0.625 0.463 0.338 猕猴a 4.00 2.40 2.00 1.50 1.00 0.960 1.00 0.600 0.600 0.444 0.324 比格犬a 6.67 4.00 3.33 2.50 1.67 1.60 1.67 1.00 1.00 0.741 0.541 狒狒a 6.67 4.00 3.33 2.50 1.67 1.60 1.67 1.00 1.00 0.741 0.541 微型猪a 9.00 5.40 4.50 3.38 2.25 2.16 2.25 1.35 1.35 1.00 0.730 成人a 12.33 7.40 6.17 4.63 3.08 2.96 3.08 1.85 1.85 1.37 1.00 注：例1 已知150 g（标准体重）大鼠用5 mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab 0.162，故成人的剂量 Db.Rab d*0.162 0.81 mg.kg-1。 例2 已知20 g（标准体重）小鼠用4 mg.kg-1，求8 g（标准体重）犬的用药剂量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab 0.15