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第一章新药研究与开发概论 Brief Introduction of New Drug Research Development 由创新药物的研究开始，到新药品的上市是一个复杂的系统工程，涉及了药学甚至于其它学科的多种药科及领域。这些学科的相互配合和协调，才能使新药的研究和开发得以顺利进行，得到安全、有效、可控的新药，以确保人民的生命健康安全。 第一节 新药研究与开发的过程和方法 Process and Methodology of Research and Development of New Drugs 一.概述——药物的研究和开发阶段 研究阶段强调学术和技术意义，发现能够成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities, NCE）。 开发阶段则强调市场价值和经济意义。开发研究则使在发现阶段得到的NCE通过各种评价成为上市药物。 新药研究与开发关键是发现结构新颖、有自主知识产权的NCE。 二.新药研究与开发过程 Total process: 研究计划的确立－构建化合物库－筛选－临床前研究（I，II）－IND（investigating new drug）申请－I期临床－II期临床－III期临床－新药申请（NDA）获批，注册上市。 （一）药物发现过程（Process of drug discovery） 1.确定研究目标 根据研究计划，确定：（1）拟创制新药的作用靶点(target)的识别和优化；（2）确定拟筛选的化合物大致范围 2.构建候选药物库（化合物库, compound library） The possible candidate drugs: *天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物 *合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术 *生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和重组 3.药物筛选——先导化合物的发现 药物筛选：对可能candidate drugs进行初步药理活性检测，发现具有药用价值和临床用途化合物——先导化合物（lead compounds）。 *神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求高，受试样品的量大。) *现代药物筛选——高通量药物筛选（high throughput screening，HTS）(筛选模型为酶、受体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动物模型－转基因动物。 在此研究阶段， 需要解决的化学工作有 （1）可以供给足够量的供研究药物； （2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的； （3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法； （4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。 4.临床前研究(整体动物水平) 临床前I期：药理研究，急性毒性，稳定性 临床前II期：亚急性毒性、药代动力学，三致（畸、癌、突变） 5.先导化合物的结构优化 优化的依据：亲和性、活性、选择性、化学稳定性、代谢稳定性、生物利用度等； 优化的方法： 化学修饰、生物转化获得一系列结构类似物，构效关系（structure-activity relationship,SAR）、构代关系、构毒关系研究。 根据上述研究基础上，确定进入临床研究的IND。（成功率万分之八！） 临床前研究需解决的问题有 （1）所研究的药物有确定的药效学作用； （2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行； （3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似； （4）药物有较少的活性代谢物； （5）有明确的新药代谢的动力学研究； （6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，未见明显的安全性问题。 （二）新药的开发阶段（Development of New Drugs） 1.临床研究（开发前期研究） 提出IND申请 临床研究是在人体上进行的，确证新药的药效结果和安全性，同时决定其给药途径和使用注意事项。 临床I期：在健康志愿者身上进行的临床研究，主要进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其药效进行评价。 临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。 临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。新药申请（NDA） 临床IV期：药品上市后的监测期。 药物研究中各研究之间的相互作用和关系 2、制药工艺研