法安明在PCI中的应用剖析.ppt

法安明在PCI中应用 首都医科大学附属北京同仁医院 胡大一 史旭波 历史回顾 1916年，McLean发现了肝素 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性的激活需要一种血浆辅助因子 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现在只称为抗凝血酶（AT）。 二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素/AT的相互作用机制 肝素的抗凝作用 与AT-III结合，催化灭活含丝氨酸基团凝血因子 IIa、Ixa、Xa、Xia和 XIIa 这是肝素抗凝作用的主要机制，只由1/3肝素分子产生（只有那些含有单个戊糖的肝素才能与AT-III结合）。 与肝素辅助因子II结合，催化灭活凝血因子IIa 抗凝效应需要高浓度的肝素，无论肝素与AT-III的亲和力是高是低，所产生的抗凝作用都一样。 与血小板结合 抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关，高分子量肝素的作用强于低分子量肝素。 肝素的抗凝作用 肝素的局限性 药代动力学局限性—— 肝素可与血浆蛋白、血小板以及内皮细胞结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTT 物理学局限性—— 肝素不能灭活与凝血酶原酶复合物、纤维蛋白、内皮结合的Xa因子 生物学局限性—— 包括骨质减少症和血小板减少症 HIT 。骨质减少症是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致；而血小板减少症则是因为肝素与血小板因子4 PF4 结合，形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应。 普通肝素和低分子肝素的差异 肝素的分子量与抗凝活性 肝素单糖 分子量, 抗-Xa 抗-Iia 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21 Heparin Mechanisms 低分子肝素的优势 LMMH平均分子量为4500 ~ 5000 Da，分布范围在1000 ~ 10 000 Da。 UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及其它生物学方面的所有差异都来自于LMWH结合力较低。 低分子肝素的优势 结合靶点 生物学效应 临床结果 凝血酶 抗Xa / IIa 比率增加 未知 蛋白 具有良好的剂效关系 无需监测抗凝效应 巨噬细胞 通过肾脏机制清除 血浆半寿期较长，皮下 注射 可每日一、二次 血小板 肝素依赖性自身抗体发 HIT发生率较低 生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质疏松发生率较低 低分子肝素的制备方法 低分子肝素 制备方法 速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin Normiflo 过氧化解聚法 Tinzaparin Innohep 使用肝素酶进行酶法解聚 Enhanced Platelet Activation on UFH UFH Platelet Activation in UA Patients Platelet Aggregation in UA Patients ASSENT III Results UCAD的抗凝治疗 ２００２年UA/NSTMI指南对抗凝治疗有如下新的推荐： 应在使用阿司匹林和／或氯吡格雷抗血小板治疗基础上皮下注射低分子肝素或静脉注射普通肝素抗凝治疗（Ⅰ级指征，ａ类依据）。 目前PCI的抗凝治疗 普通肝素 ACT hemochron 300-350秒 hemotec 250-300秒 如果同时应用抗血小板药物，ACT可调低50秒（200-300秒） LMWH 是PCI的 障碍 还是 桥梁？ 介入医师的困惑 — 抗Xa是事后诸葛亮 无法监测 Heparin Mechanisms Pentasaccharide I.V. In PCI Bivalirudin in PCI 肝素的分子量与抗凝活性 肝素单糖 分子量, 抗-Xa 抗-Iia 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.21 DREAM Trial Indices of Coagulation Following I.V. Dalteparin 60 IU/kg Indices of Coagulation Following I.V. Dalteparin 80 IU/kg Target ACT 170 Seconds Dalteparin SQ ? I.V. + Supplemental Bolus ACT Methodology In Vitro Dose Response In Vivo Dose Response