5-1抗溃疡技术方案.ppt

第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 各类抗胃溃疡药物 一．抗酸药 各类抗胃溃疡药物 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃酸分泌示意 各类抗胃溃疡药物 三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝 各类抗胃溃疡药物 四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 抗微生物药物 幽门螺杆菌感染导致的疾病 一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonist 西咪替丁 Cimetidine 甲氰咪呱 泰胃美 Tagament 西咪替丁 结构和命名 N’-甲基-N”-[2-[[ 5-甲基-1H-咪唑- 4-基 -甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine 西咪替丁 发现 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 西咪替丁的发现历程 西咪替丁 合成分析 西咪替丁 合成路线 西咪替丁 理化性质 1，碱性 2，水解性 3，鉴别 西咪替丁 水解产物 西咪替丁 鉴别反应 1 胍基的鉴别: 硫酸铜＋氨水 西咪替丁 鉴别反应 2 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸 西咪替丁 体内代谢 口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% 西咪替丁 临床作用 治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能 西咪替丁 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失 与其它药物的相互作用 可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 雷尼替丁 Ranitidine 第二个上市 H2受体拮抗剂 雷尼替丁和西咪替丁的结构比较 雷尼替丁 结构和命名 N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 雷尼替丁 发现 Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 雷尼替丁 作用 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 雷尼替丁 副作用 较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小 其它H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂的构效关系 罗沙替丁 二、质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitor（PPI 质子泵抑制剂的作用特点 1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小 奥美拉唑 结构和命名 R, S）5-甲氧基-2- 4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基 -1H - 苯并咪唑 奥美拉唑 结构特点 亚砜化合物的光学活性 奥美拉唑 光学活性 奥美拉唑 合成 奥美拉唑 理化性质 弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定 应低温避光保存 奥美拉唑 制剂 一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定 作用机制 临床作用 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效 特点 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 其它质子泵抑制剂 吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。 质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价键的结合 类癌的图片 研究中的可逆的质子泵抑制剂 雷尼替丁 发现 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性 终于得到了成功 侧链与咪丁硫脲相同 雷尼替丁 发现 为什么用呋喃环作母体？ 估计与主研人员的个人经验有关 博士工作为呋喃衍生物的研究 噻唑环 五元杂环 脒脲基团 法莫替丁 尼扎替丁 含硫四原子链 胃酸分泌原理示意 s s S s