7第7章关环和开环newppt.ppt

Review of Chapter 6 2013,12, 8Evening Ge Meng School of Pharmacy Summary-1 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷的卤素物种或卤素自由基反应。 Summary-2 C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应而形成，后者或是阴离子(如RO-)或不带电荷(如H2O)。 Summary-3 C-S键可以通过亲电的碳原子物种和含硫原子的亲核试剂(HS-或RS-)反应而得；然而，硫的三氧化物(正如在磺化反应中)和磺酰氯是亲电试剂，可以和亲电的碳反应。碳-硒键可通过涉及亲电试剂和亲核硒试剂的反应来形成。 Summary-4 C-N键可以通过碳亲电试剂与氮亲核试剂(是胺离子而不是酰胺离子)相互作用而形成。硝化和亚硝化涉及到亲电氮物种[分别为NO2+和NO+ (或R-N=O) ]在亲核碳原子上的反应。 Summary-5 C-P键的形成常常涉及到亲核的磷试剂与亲电碳物种，在磷卤化物的反应中，P是作为亲电组分 如与有机金属试剂反应时 。 Chapter 6 Ring closure and opening Ge Meng School of Pharmacy Xi’an Jiaotong University 2013,12,01 Topics 7.1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 7.2 环加成反应 7.3 电环化闭环 7.4 开环 7.5 实例 1 通过亲电试剂和亲核试剂相互作用的分子内环化 1.1 引言 成环反应 分为以下三类： 第一类 是以分子间反应形式的各种分子内的变型反应，无疑这也是最大一类。在这些过程中，n个原子组成的链环化成为n-员环。 第二类 是发生在分子间的，常常是涉及两个不同的分子之间同时形成两个化学键。这种过程通常称为环加成反应，如D-A反应 (Diels-Alder) 。 第三类 包含电环化反应，它是发生在分子内的反应而与那些环加成反应在机理方面具有相互联系。 开环反应 在合成上较少使用，在某些特殊情况很有价值。 烷基化反应 酰基化反应 Example: 洛索洛芬钠 (Sodium Loxoprofen) 的中间体的合成 Example: 3-氨基吡咯烷的合成 3-氨基吡咯烷是喹诺酮类抗菌剂中有效的取代基, 其二盐酸盐与3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合成托氟沙星和其它喹诺酮。 Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺 化合物1是合成阿片类镇痛药芬太尼(Fentanyl)的重要中间体。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原(或三乙酰氧基硼氢化钠或雷尼镍还原氨化) 得到。 Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成 非肽类选择性 V2 受体拮抗剂：托伐普坦 (Tolvaptan) 的关键中间体（2009，FDA） 治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足综合征所致高容性或等容性低钠血症。 Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮的合成 Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。 分子内卡宾插入反应环合法 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%。 分子内 Dieckmann 环合法 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2) 作用下与溴乙酸烯丙酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和(放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物11, 收率80% 。 辅助侧链螺酮的制备 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮(3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催化剂, 操作