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P537 第十七章遗传危险度评定 人类生存环境中，存在许多能造成DNA损伤或使基因发生突变的物理、化学和生物 (mutagen)。空气、水和土壤中大都含有诱变剂，这些物质有些是天然存在 使得大多数有机体具有不同程度修复DNA损伤的能力，但环境中的诱变剂对人类本身 心血管疾病；生殖细胞的突变可以影响暴露个体本身如引起异常生育效应，同时可使暴露 个体的后代出现遗传异常的危险度增加(如单基因和多因子疾病)。因此，在化学物释放 个对有机体暴露于物理、化学和生物因素所引起的有害健康效应进行评价的过程。根据 危险度评定的层次和最终目的，危险度评定可以分为若干板块，如致癌剂危险度评定 (carcinogen risk assessment)、诱变危险度评定(mutation risk assessment)、生殖毒性危险度 (reproduction toxicity risk assessment)、神经毒性危险度评定(neurotoxicity risk as— sessment)、发育毒性危险度评定(developmental toxicity risk assessment)和生态危险度评 (ecological risk assessment)等等。 遗传危险度评定通常指人类暴露于有害因子或场所而引起的可遗传的遗传损伤效应 中的某些物理、化学因素可以诱发生物的遗传改变这一事实，已经70多年了，美国环境保 (USEPA)也于l986年发表了第一个人类诱变危险度评定的正式指南。但是，由于 离辐射或化学物后，其后代中突变频率的增幅无法确切评定、生殖细胞的遗传损伤与遗传 疾病之间的明确对应关系的资料匮乏等各方面的原因，目前仍然没有一套适合于所有情 形的遗传危险度评定手段，USEPA提出的人类诱变危险度评定指南至今仍无更新版本。 节，其方法学的发展和成熟，将为遗传毒理学增加新的内涵。 第一节基本概念 一、危险度评定 危险度评定(risk assessment)，是对给定的化学物质或物理因素暴露所引起有害健康 ，危险度评定即对人 NRC推荐了建立和 特征描述在内的危险度评定基本框架。 P538 危害鉴定(hazard identification)：是一个科学地定性评价化学物质是否在人类或其他 构一活性等分析，揭示化学物的固有特性。 剂量一反应评定(dose—effect assessment)：决定化学物的剂量与诱发已识别的毒性效 暴露评定(exposure assessment)：认定暴露于化学物的群体，主要对有关人员接触有 等作出评价。 危险度特征描述(risk characterization)：将暴露评定中所获得的暴露水平代入有关的 二、危险度管理 危险度管理(risk management)在危险度评定过程中鉴定危害的基础上，根据科学的 出处理决策和措施的过程。 危险度评定和危险度管理可合称为危险度分析(risk analysis)。 三、遗传危险度评定 遗传危险度评定(genetic risk assessment)指对拟释放到环境或投放到市场中的化学 有两个目的，其一是确定受试物潜在的可遗传的遗传学效应(heritable genetic effects)；其 20世纪50年代由 国家科学委员会和国际环境诱变剂和致癌剂防护委员会实施的[2|。美国环境保护局于 1986年提出了《诱变危险度评定指南》，该指南指出，量化评定诱变性需要两个步骤，其一 (剂量一反应)及突变率与疾病发生的关系；其二是将剂 3]。指南 点在于确定化学物质的诱变性、对生殖腺的作用、与生殖细胞DNA的相互作用和诱发可 在已有遗传负荷基础上所增加的遗传疾病的数量[4]。 第二节 遗传危险度评定中的危害鉴定 遗传危险度评定过程中的危害识别需要对受试物是否能在哺乳动物生殖细胞诱发遗 是罕见事件，即便由于诱变剂的作用使突变率成倍增加，但所能导致的直接生物学结果的 P539 突变仍然较少，故很难检出。如对广岛、长崎原子弹暴露后的受辐射个体的后代进行危险 度评估，除遗传危险度以外的其他损伤效应如癌变、发育过程中的毒性等危险度已经明 朗，但在评估的位点上，却很少发现诱发突变的证据。因此，遗传损伤的因果效应关系仅 凭在两代人之间监测有限数目的基因是很难奏效的。②在每一个人类基因组中，诱变发 生的潜在基因靶标数目接近l00 000个，这些基因突变所可能导致的后代表型变异范围很 究、短期遗传毒性测试、人类和环境的监测，以及暴露的粗略评价来完成。 一、结构与活