tF-EG3287b重点.ppt

以tTF为效应因子的肿瘤血管靶向治疗 肿瘤血管靶向治疗的靶点十分重要,其效应因子也同样重要。效应因子可以直接诱发血栓、杀伤内皮细胞而间接引发血栓、改变宿主抵御力而攻击瘤血管或者引发内皮细胞形态改变而阻塞肿瘤血管,目前所用的效应因子有毒素、细胞毒性药物、细胞因子、细胞凋亡诱导剂和放射性同位素等,这些研究主要侧重于抑制或破坏肿瘤组织血管。1997Huang等表达抗肿瘤血管标志物的抗体与组织因子胞外区截断组织因(truncated TissueFactor,tTF)的融合蛋白,将抗体的特异性传递和tTF 潜在的凝血功能相结合,以tTF为效应因子靶向作用在肿瘤血管而选择性诱发肿瘤组织血管栓塞,在动物体内实验中有38%的肿瘤完全消退,由此建立了一种以 tTF作为效应因子,阻断肿瘤血供,引发肿瘤坏死的肿瘤血管靶向治疗方法。 组织因子 组织因子(TF)又称组织凝血活酶( Tissue Thromboplastin) 或组织凝血活酶(TissueThromboplastin Factor),即凝血因子Ⅲ(FactorⅢ,FⅢ)、细胞表面抗原 CD142, 是唯一不存在于正常人血浆中的凝血因子, 为外源性凝血系统的启动因子,也是体内活性最强的促凝物质之一。TF蛋白共含有263个氨基酸,分为三个区域:219个氨基酸组成的胞外区(1-219)、23 个氨基酸组成的跨膜区( 220-242)和21个氨基酸组成的胞质区( 243-263)。TF胞外区的 N 区和C区由两个免疫球蛋白区组成 ,与其促凝功能关系最为密切,其中C区靠近细胞膜的赖氨酸Lys165和Lys166是TF-FⅦa复合物识别底物的关键部位TF的胞质区末端含 3 个有功能活性的丝氨酸残基,为蛋白激酶C( PKC)的作用底物,其残基磷酸化具有细胞内信号传导功能,能促进VEGF的转录和合成。TF是外源性凝血级联反应的始发因子。凝血过程是一系列凝血因子被相继酶解激活的过程,最终生成凝血酶,形成纤维蛋白凝块。组织损伤释放的TF,在钙离子的参与下能与凝血因子Ⅶ(FⅦ)一起形成1∶1复合物,单独的FⅦ 或TF均无促凝活性,当FⅦ与TF结合会很快被活化的凝血因子Ⅹ(FⅩ)激活为Ⅶa,从而形成TF-FⅦ a复合物,后者比FⅦa单独激活FⅩ增强16000倍。 谢 谢 聆 听 谢 谢 聆 听 * * 融合蛋白tTf-EG3287对肿瘤的靶向栓塞治疗 姓 名：谢鑫 专 业：肿瘤学 年 级：2015级 学 校：福建医科大学 导 师：陈玉强教授 研究背景 主要研究内容 创新点 研究目的和意义 技术路线 进度安排 实验结果及分析 实验总结 人体肿瘤大部分为实体瘤。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成，后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎细胞及细胞外基质等成分。其中血管和结缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)实现的，并在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起重要作用。 研究背景 已有研究证明，肿瘤血管生成活跃程度对组织病理分级、放射治疗以及在预后判断上都有重要的评估价值。 研究背景 1971年Folkman提出了抗肿瘤血管治疗的策略，使得该治疗在实验研究和临床上取得了显著成果。研究发现在这里血管在肿瘤发生、发展、生长和转移过程中发挥着关键的作用。与传统的化疗或放疗相比，该方法对肿瘤的选择性更高，毒副作用更小，将这三种方法联合使用可有效延长患者生存期。 一、 肿瘤血管再生的条件及机制 1.血管生成开关： 缺少新生血管的肿瘤往往被限制在很小的范围内，显微镜下才能看到小至几百微米的原位癌及转移瘤，大至皮肤或膀胱的原位癌，体积也仅为1-2mm3。当肿瘤体积＞2mm3时，如果没有新生血管生成，肿瘤组织将保持静息状态或退化，反之，肿瘤体积呈指数倍增长。 2.肿瘤血管特性： 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管如内分泌肿瘤、肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、胶质母细胞瘤和肝细胞癌等。 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。 动态的、不停增殖、形状不规则、缺少小动脉、毛细血管和小静脉的正常分级排列、内皮细胞基因表达异常、缺乏基底膜、血流动力学异常、空间分布不均等。 3.肿瘤血管形成过程： ①肿瘤分泌释放VEGF，促血管生成因子及其受体（如Flt1、Flk1、Tie1、Tie2）活性上调→内皮细胞、周细胞活化→大小、形态发生变化