内分泌代谢病基与临床(国家继续教育培训班教材).docVIP

国家继续教育学校班教材 内分泌代谢病基础与临床 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病临床医学中心  单基因遗传性内分泌代谢病基因诊断的临床应用 宁 光 摘要：本文较为详细介绍单基因遗传性内分泌代谢病的分类方法、主要的诊断技术临床诊断流程，并探讨基因诊断技术在单基因内分泌代谢病中临床应用的可行性。 遗传性内分泌代谢病是一古老的疾病，早在1896年，Pendred描述家族性的甲状腺功能减退症、甲状腺肿大和耳聋综合征，开始了以家系调查来研究内分泌遗传病的工作。以往，此类疾病的诊断主要依赖临床表型分析和生化检查并结合其遗传模式，1959年，Jacobs等发现Klinefelter综合征病人的核型是47，XXY，这一工作使染色体和细胞遗传学得到了全世界的承认，标志着内分泌病的诊断率先进入了细胞遗传学水平。自上世纪八十年代，随着分子生物学技术的发展，相当多的遗传性内分泌代谢病的致病基因相继发现，越来越多的单基因突变所致的内分泌代谢疾病被发现，此领域取得突破性进展。遗传性内分泌代谢病虽然在总人数上并不多，但病种繁多、涉及的组织器管众多、诊疗异常困难，成为内分泌代谢病领域最考验临床水平的一类疾病，以往此类疾病多用临床表型、生化检测、激素或酶的底物或产物量或其比值的改变来诊断，其诊断程序复杂，而不确诊率甚高。因此，在分子生物学技术达到足以发现内分泌代谢病的基因缺陷的水平时，许多实验室工作者在花费大量时间和经费去探测遗传性内分泌代谢病致病基因的同时，力图将实验室工作应用于临床，将其实验室的成果转化为临床可用的诊断手段，目前此类转换型医学理念指导下的遗传性内分泌代谢病的基因诊断正方兴未艾。 单基因遗传性内分泌代谢性疾病的发病率虽然不高，但由于其致残和致死率高，诊断和治疗困难并复杂，且有遗传性，因而对其做出明确诊断尤其是基因诊断尤为重要而且基因诊断是临床怀疑遗传性疾病的最准确诊断方法。其次，基因诊断可对家族中其他成员是否发生同样病症做出预测，并能对尚无临床表现的致病基因携带者是否发病做出预测；第三，基因诊断可作为人群大规模筛查的指标，发现尚未出现症状的患者；第四，由于我国人口基数大，病人绝对数量多，这将使我们开展这一类遗传疾病的分子发病机制，以及后续研究提供无法估量的宝贵的基因资源优势；第五，基因突变检测技术平台的建立以及大量突变数据库的累积，将为今后对这类患者进行基因诊断、遗传咨询、产前诊断及针对基因突变的基因纠正治疗奠定基础。 一、单基因遗传性内分泌代谢病的分类方法：此类疾病病种繁杂、临床表现和致病机制各异、涉及的组织器官众多，因此，统一而全面的疾病分类方法非常重要。根据本课题组的积累，并参考已有的遗传性内分泌代谢病的分类方法，我们提出一改良的、按致病基因及其功能的分类方法： 癌基因和抑癌基因：如同其它肿瘤一样，癌基因和抑癌基因在遗传性内分泌肿瘤中起重要作用。如MEN1抑癌基因突变造成MENI，RET原癌基因突变造成MENII型。 肽类激素基因突变：基因突变使编码的多肽激素生物学活性发生缺陷，从而发生内分泌功能减退，包括生长激素、TSHβ亚基、LHβ亚基、甲状旁腺激素和胰岛素基因发生突变导致的相应内分泌功能减退。 激素膜受体基因突变：又可分为2亚型，一是大多数突变使受体活性下降，信号传导障碍，从而引起相应的激素功能减退症，如TSH、ACTH、LH、GH等受体突变引起的各类激素功能减退症；促黑素4型受体（MC4R）基因突变阻断了α-MSH对食欲的抑制效应，导致严重肥胖。二是少数突变使受体在无激动剂存在的情况下也处于激活状态，引发内分泌功能亢进。如TSH受体和LH受体基因发生的激活性突变则分别引起高功能性甲状腺结节伴甲状腺功能亢进和家族性男性性早熟等。 激素核受体基因突变：即类固醇激素受体超家族基因突变所致，使机体无法发挥配体调控的基因转录，从而出现相应激素不足的表现，包括雄激素抵抗综合征、家族性维生素D抵抗性佝偻病和甲状腺激素抵抗综合征等。 激素信号传递系统中的组成蛋白基因突变：分为2亚型，一是效应降低型， 如葡萄糖激酶基因突变使肝脏和胰岛β细胞中的葡萄糖磷酸化受阻，影响胰岛素效应的发挥导致MODY2；葡萄糖-6-磷酸酶基因缺陷造成的糖原累积症；G蛋白α亚基基因突变，导致一些与G蛋白偶联的激素如甲状旁腺激素、TSH、LH、FSH不能发挥效应，造成激素抵抗；二是效应增加型，GTP酶基因突变，使G蛋白持续兴奋，则造成内分泌功能亢进，如垂体GH瘤等；cAMP 依赖性蛋白激酶Aα调节亚基(PPKAR1A) 基因突变导致Carney 综合征。 离子通道蛋白基因突变：此类基因缺陷使相应的离子通道无法正常工作，造成所谓的离子通道疾病，如肾小管水通道蛋白基因突变造成的肾性尿崩症、Liddle综合征；钠、钙