碱性大孔离子交树脂分离熊去氧胆酸-开题报告.docVIP

碱性大孔离子交换树脂分离熊去氧胆酸 摘要：正常人体中，总胆酸的3%为熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid，简称UDCA)，其具有良好的亲水性，是FDA惟一批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物。常见的生产工艺之一是直接从鸡鸭鹅等家禽的胆汁中提取，此法较为原始。另一种工艺是利用牛羊胆汁中提取出的UDCA的差向异构体——鹅去氧胆酸(Chenodeoxycholic Acid，简称CDCA)，进而合成UDCA，但较多的中间产物及杂质会影响终产品纯度。 　　本课题的研究方向是采用碱性大孔离子交换树脂D201型树脂对UDCA进行纯化。离子交换分离操作的物质基础是离子交换剂，分离的效果的优劣取决于树脂本身的性能。研究者主要从动、静两方面考察D201树脂对UDCA吸附的热动力学性质。 关键词：熊去氧胆酸，离子交换树脂，高效液相色谱 1 研究背景 　　熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid，简称UDCA）是珍贵中医药材——熊胆的主要有效成分，在临床上，各种胆囊及胃肠道疾病用此药材能获得很好的疗效。在我国及东南亚地区，已然广泛开发和利用该药材的中药制剂。我国通常采用较为原始的传统工艺，然而野生动物越发稀有，且动物保护法规也日趋严格，化学合成法的普及迫在眉睫。资料已报道的制备熊去氧胆酸的方法是从牛、羊的胆汁中提取、分离出牛胆酸，经多步反应合成UDCA的差向异构体鹅去氧胆酸简称CDCA），随后再经若干步反应，最终转化为UDCA，该法的合成路线、工艺极为复杂，且产品含有较多中间产物及杂质，导致所得的产品纯度不高[1] 。本研究直接从家禽鸡的胆囊中分离提取CDCA入手，随后选用高专一性的复合型催化剂，加氢还原制得UDCA，使得合成工艺大大简化，有效地提高了产率，同时还降低了成本，有望实现工业化推广生产。 　　当今世界，欧美厂商是UDCA的生产主力军，对UDCA的主要市场需求为日韩、欧美发达国家，出口前景。 　　现代有机合成工业发展迅速，离子交换技术发展突飞猛进。随着多种性能优良的离子交换树脂的研制成功，多种新应用方法的开发也日趋丰富起来，在诸多行业特别是高新技术产业以及科研领域中，该法均得到了广泛地应用。 　　由于该法高效而又安全，笔者将其应用于分离纯化UDCA的研究中。在工业化规模生产中，由于离子交换树脂的具备：处理能力大、脱色范围广、脱色容量高，以及能去除各种不同离子，并且能够反复再生使用、工作寿命长、运行费用较低等其他方法无法媲美的优点，在工业化生产中具有其他材料无法匹敌的潜在优势。 2 文献综述 2.1 熊去氧胆酸简介 　　熊去氧胆酸Ursodeoxycholic Acid，简称UDCA）是一种亲水胆酸，其主要成分为3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，属于有机化合物。就其物化性质而言，UDCA无臭，味苦，易溶于乙醇与冰醋酸，在氢氧化钠试液中也能够溶解，但无法溶解在氯仿中[2]。 胆汁的主要成分是胆汁酸（简称胆酸），其首先由肝脏合成，并经胆囊小肠分泌，主要是以与牛磺酸、甘氨酸共轭的形式存在。在小肠中，初级胆汁酸、胆酸(简称CA)和鹅去氧胆酸简称CDCA），可能是由肠道细菌脱去结合形式，形成次级胆汁酸，如脱氧胆酸简称DCA）、石胆酸简称LCA）和熊去氧胆酸URSO或者是UDCA）。随后，为了摄取和重新分泌进入胆汁，胆汁酸经由门静脉系统，能有效地被重新吸收并运输回肝脏（即胆汁酸的肠肝循环）。在肠道的胆汁酸肠肝循环过程中，肠道胆汁酸的一小部分随粪便排出，并被肝脏从头合成所取代胆酸是胆汁的重要组分，在脂类物质消化吸收及调节胆固醇代谢方面，胆酸起到了十分重要的作用。正常人类的胆汁中，UDCA占人体总胆酸的3%，它能够松弛胆总管括约肌，促进肝脏糖原蓄积，有保肝解毒的功效，是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临床上，对于各种胆疾以及消化道疾病方面具有的疗效[4]。 图1 游离型胆汁酸和结合型胆汁酸 图2 熊去氧胆酸的结构 　　 熊去氧胆酸最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而名。在正常人体中，只有少量的胆汁酸会存在于周边血液及尿液中。然而，在肝胆、肠道疾病中，合成、代谢紊乱，以及由肝脏和小肠吸收的清洁会影响在不同池室（血清、肝脏、胆囊、尿液、粪便）中胆汁酸的分布浓度。1985年时，Leuschner等人用治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低，在此之后，大量的临床研究也证实了UDCA对治疗一些肝病确实有显著的效果。UDCA在治疗肝病方面的作用机制疗效如下：胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关，由于去垢作用，这些胆酸会损害肝细胞UDCA却是一种毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制回肠吸收毒性内源性胆酸。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并激活分裂活性蛋白激酶，可以提高胆汁淤积肝细胞的