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案例一药物尼美舒利的合成
药物尼美舒利尼美舒利 nimesulide 化学名称为N－ 4－硝基－2－苯氧基苯基 甲磺酰胺，是瑞士Helsinn 公司的专利产品，1985 年在意大利首次上市，目前已在50 多个国家使用，其市场规模超过10 亿美元。尼美舒利 nimesulide ，是一新型的非甾体抗炎药 NSAIDs ，可选择性抑制环氧合酶Ⅱ，所以具有显著的抗炎、镇痛和解热作用。适用于多种需要抗炎治疗的疾病 如骨关节炎、关节外风湿病、手术和急性创伤后的疼痛和炎症、急性上呼吸道炎症引起的疼痛和发烧、痛经 。试以邻氯硝基苯为原料合成尼美舒利。
步骤一：KOH/Cu 粉为催化剂，原料 1 与苯酚 ArOH 合成不对称醚，生成基本骨架 2。针对知识点： 醚的不对称合成。
通过此例进行机理分析，即苯酚先在碱性条件下，将酚转化为酚钠，然后酚钠和卤代烃发生 SN2 反应，生成酚醚。这是一种制备芳脂醚的方法。
步骤二：Fe/H2O 还原硝基成氨基，得到中间产物 3。针对知识点： 硝基的还原反应。通过此例，梳理反应介质酸碱性、还原剂还原能力等使硝基发生选择性还原的影响因素，使学生主动掌握并用于药物生产。
步骤三：用 CH3SO2Cl / 吡啶进行磺酰化反应。针对知识点： 磺酰化反应。伯胺与磺酰氯作用生成磺酰胺，磺酰胺一般不溶于水，常溶于有机溶剂，如吡啶、丙酮，这是药物合成中最常见的反应。同时可以引申到用对甲基苯磺酰氯作磺化剂，可用于鉴别不同胺类化合物，称为 Hinsberg 兴斯堡反应。
步骤四：硝基定位。针对知识点： 芳伯胺的硝化。在强酸性条件下一般要先保护氨基再进行; 选择不同的硝化试剂，分别得到邻、对位的硝化产物。还要加以强调的是，取代苯的不同取代基对苯环亲电取代反应影响。
尼美舒利分子结构图
尼美舒利合成路线
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