[参考】基于系统生物医学基础的白血病临床转化研究.doc

一、研究内容 1．白血病APL和AML-M2b亚型以及CML发生、发展和转归过程的系统生物医学分析:运用系统生物医学的理论和技术，综合来自白血病细胞模型、动物模型和临床样本的基因组、表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组学数据以及其他生物学实验和临床研究数据数据，发现和鉴定包括致病融合基因PML-RAR?、AML－M2b和靶向治疗的研究，进一步发展靶向治疗的理论开展药物靶标筛选 二、预期目标 （一）总体目标： 以我国有深厚研究积累和特色的白血病APL和AML-M2b亚型以及CML为研究对象，运用系统生物医学的理论和技术方法，整合由基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢物组研究获得的“组学”生物信息数据以及其他生物学实验和临床研究数据，阐明疾病发生、发展和转归的规律和调控机制，建立基于系统生物医学理论的疾病数学模型；基于该理论阐明白血病有效治疗药物的药理机制，筛选和鉴定新型药靶，研究和开发新型药物及新型治疗方案，发展靶向治疗的理论靶向治疗理论 三、研究方案 1）总体思路： 白血病是一种造血干/祖细胞恶性增值并伴有分化受阻的恶性疾病。由于多种遗传物质变异导致了系统网络及其调节调控机制的失控，并逐渐形成不同于正常造血细胞的强健（robustness）的网络和调控体系，因此必须了解这个新体系中的网络构成元件以及其相互作用关系，即解析其生物分子信息的组份，包括基因组变异、表观遗传变异、转录组、蛋白质组和代谢组成份以及这些分子信息所构成的网络和调控机制，利用计算生物学、物理学理论并结合进化论观点模拟网络的动态变化，确定关键节点分子；并利用干预手段，包括有效药物干预，了解系统的反应模式，探讨靶向治疗、联合治疗方案和新型药物开发的可行性并提供原理上证据（Proof of concept）。本项目选择三种不同白血病类型或亚型，其中APL研究基础最为深入，并且临床有很好的治疗效果(全反式维甲酸和三氧化二砷联合方案治疗)，对其进行系统生物医学研究有助于对APL治疗药理作用的全面认识，力争发现白血病治疗的一般规律和原理；在此基础上，重点进行AML－M2b和靶向治疗的研究，进一步发展靶向治疗的理论 四、年度计划 第一年 1．建立和完善系统生物医学研究技术平台体系：尤其完善基因组、转录组、蛋白组、表观遗传组等系统生物医学平台技术，启动基于单细胞的纳米分析技术方法研究和新型蛋白质组相关技术开发； 2．APL、AML-M2b和CML患者样本收集、完善白血病细胞模型、动物模型以及初步建立药物筛选技术体系和临床评价体系； 3.启动白血病基因组突变分析，完成2-3个样本全外显子测序，完善基因组突变分析策略和方法，力争鉴定一批突变基因；启动对APL、AML-M2b和CML相应的细胞模型和动物模型以及患者样本进行“组学”分析，初步获得一批“组学”数据，建立并完善“组学”相关生物信息分析策略和技术，评价分析策略的合理性； 4．有效药物作用“组学”数据分析：以AML－M2b细胞模型、动物模型和患者样本为对象，分析天然产物冬凌草甲素和毛萼乙素以及其衍生物对AML-M2b细胞作用后“组学”数据变化，获得一批“组学”数据，并进行初步分析；以CML（包括急性变）细胞模型、动物模型和患者样本为对象，分析有效药物对“组学”数据的影响，初步获得一批“组学”数据； 5．探讨新理论和新技术分析和整合数据的可行性； 6．在国内外一流学术刊物上发表论文3-5篇，申请专利3-5项。 第二年 1．进一步完善系统生物医学研究技术平台体系：尤其全基因组外显子突变检测和分析技术；完善表观遗传组等技术体系；初步建立全基因层面的基因组结构异常检测和分析技术体系;基本建立基于单细胞的纳米分析技术方法研究和新型蛋白质组相关技术并有初步应用结果；完成10个样本全外显子测序，完成生物信息学分析，力争鉴定一批突变基因； 2．对APL、AML-M2b和CML相应的细胞模型和动物模型以及患者样本进行“组学”分析，获得较为完整的“组学”数据，并进行生物信息学分析，获得初步的生物分子相互作用网络和调控网络； 3.有效药物作用“组学”数据分析：获得有效药物处理APL、AML－M2b和CML细胞模型、动物模型和患者样本后“组学”数据变化，进行生物信息学分析和对比分析结果，获得药物处理后生物分子相互作用网络和调控网络基本调变模式；4．进一步完善新型药物或治疗方案治疗动物模型，毒理试验； 5．总结在APL、AML-M2b和CML获得各种数据，尝试新理论和新技术分析和整合数据的可行性； 6.在国内外一流学术刊物上发表论文6-10篇，申请专利3-5项。 第三年 1．启动白血病或肿瘤全基因组全基因层面的基因组结构异常检测和分析体系;表观遗传组等技术体系用于肿瘤或白血病研究；基于单细胞的纳米分析技术方法研究和新型蛋白质组相关技