【参考】肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生发展中的作用及机理研究.doc

一、研究内容 本项目拟开展以下个内容的研究： 本部分以胶质瘤、肺癌、肝癌等肿瘤为研究对象，重点是研究CSCs产生及其与正常干细胞的生物学行为和遗传学特性的差异，并比较研究高侵袭性CSCs（iCSCs）与低/非侵袭CSCs（non-invasive CSCs, niCSCs）的生物学特性、特征性标志物以及与侵袭和转移相关的预警分子筛查，以动物肿瘤模型进行评价、以人体样本进行临床验证。具体内容包括： 1. 研究CSCs的新方法，组学特征，筛查CSCs新标志物标志物。在课题组既往研究发现的开展新基因方面中的作用 肿瘤依赖细胞表型转化、等事件，所以本拟研究调控分子，的。研究EMT和MET及其调控机制。研究对细胞内皮的影响及其在脉管新生中作用与分子进一步探讨肿瘤微血管构筑异质性发生的。 研究CSCs的免疫原性CSCs与免疫细胞的相互作用阐明CSCs参与肿瘤免疫耐受形成的分子。 第三部分 以和脉管新生为靶标的肿瘤治疗新方法研究 部分述研究结果，和脉管新生抑制肿瘤侵袭和转移新策略研制出的人源化单克隆抗体，建立检测和纯化技术平台人工合成抑制和脉管新生小分子化合物。二、预期目标 （一）本项目的总体研究目标针对重大理论和，我国肿瘤病例资源工作基础，以为切入点阐明在肿瘤侵袭和转移中的作用及其，筛查标物治疗新靶点，针对和管生成。通过本研究，和管生成研究和团队，力争使我国在领域取得重大突破促进我国在重大疾病研究领域的合作与国际竞争力推动我国肿瘤学等相关学科的发展。图 本项目的总体研究思路与目标示意图干细胞转化模型通过建立CSCs分平台，研究CSC来源特性通过研究CSC与微环境、免疫细胞作用和促血管生成作用研究侵袭和转移，实现机理认识通过侵袭转移潜能标志物和治疗靶标的探寻，确立诊断和治疗新策略，最终实现项目目标国家需求。 五年预期目标 1. 建立研究技术平台：通过研究，建立干前体细胞异常分化癌变模型，CSCs分平台建立培养；建立具有功能性人体免疫系统的小鼠模型和与免疫系统相互作用模型；建立靶向和脉管新生治疗模型。这些研究和技术平台将为研究CSCs管生成肿瘤奠定基础、提供材料和方法。 2. 阐明肿瘤学关键理论问题：通过研究，阐明的来源、可塑性和异质性等目前了解的基本生物学问题，查特异性标记物，从而以崭新的角度阐述肿瘤发生和侵袭转移的分子机制；分别就与细胞外基质相互作用、表型转化、内皮细胞表型相关性组学特征以及肿瘤微血管构筑表型（T-MAP）异质性的发生机制，阐明肿瘤血管生成发生机制在中作用；证明与免疫细胞相互作用及其机制，率先 3. 探寻一系列肿瘤诊断和治疗新方法：通过研究，筛选出肿瘤侵袭和转移相关的组织、血清和蛋白质标志物及表观遗传学标志，建立诊断法并验证应用价值；阐明前期工作中发现的新基因CUEDC2的肿瘤生物学功能和临床意义探索出针对CSCs和脉管新生的相对特异性的分子靶标，并建立相应的抑制肿瘤侵袭和转移治疗的新策略、新方法。 4. 形成一批创新性研究成果：在相关领域的国际杂志上发表，申报获得授权发明专利8~10件。 5. 促进人才建设和学科发展：建立5~6个CSCs血管生成研究中心，培养~3名，国家杰出青年科学基金获得者3~5名，培养博士后30~40名，博士生~100名，硕士生~180名。三、研究方案 （一）总体思路 学术思路和技术本项目以肿瘤干细胞为主线肿瘤这一技术路线见图本项目首先建立一个新技术平台并将该技术平台应用于CSCs的来源和特性管生成机制研究中去，从研究结果探索肿瘤诊断和治疗新策略和新方法，为进一步研发具有自主知识产权的诊治方法和产品奠定理论和技术基础。应用我国癌（转移率高）高发现场和恶性胶质瘤（侵袭性强、复发率高）临床病例资源，CSCs来源未明生物学特性尚待阐明分、纯化和上技术建立CSCs分离和培养新方法，研究CSCs的来源、生物学特性与可塑性，探寻iCSCs新的分子标志物临床；研究CSCs归巢特性、表型转化、细胞迁移、原发瘤与靶器官微环境变化以及治疗抵抗等事件，阐明CSCs生物学行为的相关机制CSCs免疫原性及其与免疫细胞之间相互作用研究研究CSCs与细胞外基质成分、间充质干细胞、脉管生成和免疫细胞的相互作用及其分子调控，阐明CSCs在脉管生成异质性、侵袭和转移潜能形成中的作用机制CSCs作为诊治新策略的可行性问题，以上述研究成果为基础，以iCSCs特异性分子为靶标，研究iCSCs检测和抑制CSCs始动肿瘤发生发展的新方法，为癌症早诊和早治提供新思路和新策略血管生成指导肿瘤个体化治疗。CSCs的存在和基本特性已被证实，分离、鉴定方法虽然繁琐，但成熟，本项目组在CSCs研究方面已有良好的工作基础。获得CSCs新的标志以此建立准确获取高纯度CSCs的新技术方法获得的结果为本项目的开展和形成突破创造了条件。CSCs的基因表达谱和mi