蒽环类药物心脏性防治专家共识.docVIP

蒽环类药物心脏毒性防治专家共识-2011 全网发布：2011-11-21 19:24 发表者：曾辉 (访问人次：281) ? 蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等被广泛地应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等。以蒽环类药物为基础的化疗方案是一线治疗的经典方案，蒽环类药物和其他化疗药物（如紫杉类）及分子靶向药物的联合应用可以取得协同增强的抗肿瘤效应。蒽环类药物的抗肿瘤疗效确切，其安全性也越来越受到重视。蒽环类药物会引起脱发、骨髓抑制、心脏毒性等副反应，针对骨髓抑制可以应用多种细胞因子（G-CSF 等）进行预防和治疗，而心脏毒性仍有待进一步研究。蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1 次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤，因此早期监测并早期预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。现就蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等综论如下，供临床肿瘤医师参考。武汉市第一医院肿瘤科曾辉 ?【临床表现和特征】??????? 蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类，分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过50% 的患者发生左心室结构和功能亚临床改变，比如后负荷的增加或收缩能力的下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。??????? 但近来研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，接受低剂量多柔比星治疗的患者在长期随访时发现了心功能的异常，因此并没有绝对的安全剂量，其原因可能是存在个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1 次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。?【机理】??????? 虽然蒽环类药物诱导心脏毒性的机制仍不清楚，但现有的证据揭示了其心脏毒性与产生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA 的损伤等。铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。??????? 有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激。其它潜在的蒽环类药物的心脏毒性包括毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，线粒体膜绑定的损害，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态，呼吸链蛋白的改变，提高线粒体细胞色素C 释放等。蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体DNA 和呼吸链的损伤。??????? 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤？相较于其他细胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停留，因为心脏组织缺少过氧化氢酶，其抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，是产生ROS 的根源。蒽环心磷脂的亲和力较高，进入到线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。?【诊断】??????? 药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者，由于药物对心肌的毒性作用，引起心肌损害产生心律失常、心脏收缩或舒张功能异常、心脏传导功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。药物心脏毒性的定义指的是下面的一项或多项：?（1）左室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；?（2）充血性心衰（CHF）相关的症状；?（3）CHF 相关的体征，如第3 心音奔马律、心动过速，或两者都有；?（4）LVEF 较基线降低至少5% 至绝对值55%，伴随CHF 的症状或体征；或LVEF 降低至少10% 至绝对值55%，未伴有症状或体征。??????? 但该定义不包含化疗药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤。??????? 抗肿瘤药物中引起心脏毒性的药物常见的有蒽环类药物、紫杉类药物及分子靶向类和抗血管生成抑制剂等药物。联合化疗可以增强抗肿瘤疗效，其导致的心脏毒性也越来越受到重视。药物性心脏毒性主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准（NCI CTC 3.0）进行心脏毒性分级的评定。??????? 目前广泛应用于临床的多种无创监测方式，主要是用于监测心功能变化，如超声心动图、MUGA 等，但通常只能检测出心脏毒性的晚期阶段。心内膜心肌活检（EMB）是公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，但考虑其为有创性检