抗癫痫药物5,-二苯基乙内酰脲的制备.docVIP

抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的制备 实验目的 1.1 了解安息香的缩合反应的原理和实验操作，学会低温及pH控制获得高产率； 1.2 了解安息香的氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法及薄层层析法检测反应进程的实验方法； 1.3 了解二苯乙二酮与尿素制备5，5-二苯基乙内酰脲的原理及实验方法。 2. 实验原理 5,5-二苯基乙内酰脲即苯妥英是一种抗癫痫药。英文名Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁、二苯妥英、二苯乙内酰脲、或奇非宁。适用于治疗全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛。 安息香跟辅酶维生素B1反应，维生素B1中的噻唑环上的氮原子和硫原子临位上的氢，在碱的作用下可生成碳负离子。然后碳负离子跟苯甲醛作用生成中间体，中间体可以分离得到，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺，烯胺于另一分子苯甲醛得到安息香。 安息香可被温和的氧化剂，如Fehling溶液、硫酸铜吡啶溶液或醋酸铜溶液等氧化成二苯基乙二酮（Benzil）。本实验是使用硝酸作为氧化剂，方法较为简便。 在反应过程中，通过不断把反应液取出作薄层分析，监测反应的进程，可以知道还剩下多少原料未发生反应以及反应终点的判断；如果反应不加以监测，通常为了保证反应完全，往往采取延长反应时间的办法，这不仅浪费了时间和能源，而且已经得到的产物还会进一步发生变化，转化为副产物，使收率和产品纯度降低。简单的薄层层析法可以方便而又清楚地监测反应的进程。 二苯基乙二酮是一个不能烯醇化的α-二酮，当用碱处理时发生重排，得到二苯基乙醇酸。此反应是由羟基负离子向二苯基乙二酮分子中的羰基加成，形成活性中间体而开始的。此时另一个羰基则是亲电中心苯基带着一对电子进行转移重排，而反应的动力是生成的羰基负离子的稳定性。生成的二苯基乙醇酸与尿素缩合，生成5，5-二苯基乙内酰脲。 3.试剂仪器 维生素B1，乙醇（95%），氢氧化钠，苯甲醛(新蒸)，精密pH试纸，硅胶G，羧甲基纤维素钠，冰醋酸，浓硝酸，二氯甲烷，碘，毛细管，7.5×2.0cm薄层板（6块），碘缸，展开缸，尿素（0.5g，0.0086mol），30%氢氧化钠3ml，10%盐酸，丙酮，圆底烧瓶，冷凝管，加热装置，抽滤装置 4. 实验操作 4.1 安息香的辅酶合成（参见实验教材） 称取维生素B1（盐酸硫胺素）3.61g，将其置于150ml圆底烧瓶中，加入12ml蒸馏水和30ml乙醇（95%），振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放入冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到省油维生素B1的乙醇溶液中（保持低温以防维生素B1分解,使pH值在9.6 ~9.8）此时溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝装置，在60 ~70℃的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%的乙醇重结晶，得到无色针状晶体。测定产物的红外光谱并与安息香的已知红外光谱对照，并指出主要吸收峰的归属。 4.2 安息香的氧化-薄层层析法监测反应的进程 （参见实验教材二苯已二酮的合成，查阅其它合成方法，比较各氧化剂的优缺点，并选择合适的氧化剂） 例：在100mL三颈烧瓶中装置磁力搅拌器、回流冷凝管和温度计，另一口用磨口塞塞紧。将1.5g（0.007mol）安息香和7.5mL冰醋酸及4.0mL浓硝酸（70%，比重1.42）混合均匀。将此反应混合物搅拌、加热至85~95℃，此后每隔15~20min用毛细管吸出少量的反应液。 将吸有少量反应液的毛细管在薄层板的起始线点样，并用电吹风的热风烘烤薄层板，使醋酸和硝酸挥发；然后将薄层板放置在小层折缸中，用二氯甲烷展开；再在紫外线灯（或碘蒸气）中显色。如此不断地观察安息香是否已全部转化为二苯基乙二酮。 当安息香全部（或大部分）转化为二苯基乙二酮后，将反应液冷却，并倾入装有80mL水和80g冰的烧杯中，并用玻棒搅拌，此时有黄色的二苯基乙二酮结晶出现。 抽滤，并用少量冰水洗涤黄色结晶固体以除去附在粗产品中的硝酸和醋酸。干燥后，粗产品用70%乙醇重结晶，计算产率，二苯基乙二酮的熔点为95℃。 注：以下样品用量仅供参考，请根据上述实验步骤中获得的二苯基乙二酮的实际样品量进行投料，其余试剂进行相应比例的换算。 4.3 抗癫痫药物5，5-二苯基乙内酰脲的合成 称取1.0g二苯乙二酮、0.58g尿素、15ml 95%乙醇，缓慢滴加3ml 30%氢氧化钠溶液，加到50ml圆底烧瓶，在90℃水浴中加热回流1.5h。装置如图1所示。水浴冷却，将反应物倒入盛有25ml水的烧杯中，抽滤。向滤液滴加10%盐酸至溶液使石蕊试纸呈红色（pH 5—6）为止。抽滤，用20ml水洗涤