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加强变更控制管理，预防质量事故发生 湖北省政府门户网站2011年05月12日来源： 马应龙药业集团股份有限责任公司质量保证部? 阮方龙 　　研究探讨GMP要求的变更控制，指导药品生产质量管理。通过相关系统的变更控制体系、正确的变更定义和分类概念、科学的研究分析方法、合理的变更控制的流程和变更结果的评估，加强或规范变更管理，将质量风险降低至最低点。变更控制、偏差管理和质量风险分析是GMP的生产质量管理重要控制手段和分析方法，应当按照规定流程处理，加强生产质量管理控制。　　在生产质量控制过程中，变更对药品生产质量影响很大，必须对它进行有效控制；药品变更应尽量进行充分评估，变更评估越充分则质量风险越小，反之越大。若在实施变更前未进行充分评估，除变更费用外，已进行变更的项目还须作废，势必造成重大变更损失。因此要加强变更管理和控制，尽可能把变更控制在变更前规划设计和评价阶段，提高变更控制标准，使变更过程得到有效控制。　　 　　关键词：药品生产质量管理规范??? 变更?? 质量风险??? 偏差 　　根据药品生产质量管理规范2010年送审稿规定：“第248条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。”而EGMP要求：“13.10 应当制订正式的变更控制系统,以便对可能影响原料药或中间体生产和控制的所有更改进行评估。13.12 任何与GMP 相关联的变更提案,都应当由相应的组织进行拟定,审核和核准,并由质量保证部门审核和核准。”药品生产涉及变更的内容非常广泛，我们有必要对变更管理进行一次深入的讨论。　　一、变更的定义　　变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、使用在内的整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。　　从药品生产实际来看，一切改变目前合法存在的变化都属于变更，但我们目前主要是指对产品质量有影响或可能有影响的因素的变化。对于任何操作，都有可能会出现制定操作规程时无法预见的情况。当出现这些情况时，相关人员可能会想要采取一些与工艺技术或标准的操作规程不同甚至是相矛盾的操作，这就是变更管理。　　在药品生产过程中，影响药品质量的因素，如人员、设施及设备、原辅料、内包装材料、处方工艺、操作规程、环境、生产场所及条件、清洁方式、文件等经常发生不同程度或不同形式的变更。一般来说，变更的目的是为了改进药品生产和管理过程中的某项内容，但从客观情况来看，如果这种变更得不到基于药品生产质量管理规范(GMP)的标准化控制，那么不但达不到改进的目标，甚至会给药品质量带来危害。自由随意的变更有可能带来的后果是巨大的，譬如安徽华源事件，我个人认为是一次失败的变更典例。　　前车之鉴，安徽华源欣弗事件：安徽华源在生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)过程中，违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，给公众健康和生命安全带来了严重威胁，并造成了恶劣的社会影响。　　由于变更在药品生产与质量管理过程中对影响产品质量的变异因素有着非常重要的影响，因此，无论在美国食品和药品管理局(FDA)还是在欧盟欧洲药品质量管理局(EDQM)的动态药品生产质量管理规范(cGMP)的质量管理系统中，变更控制都是非常重要的环节，也是质量体系审计的重点。而变更控制恰好是国内药品生产企业在质量管理中比较薄弱的环节，我国1998年版GMP对此也没有相关规定，这对于药品质量以及我国药品走出国门都会产生不利影响。因此，研究并在国内企业推行变更控制具有非常重要的现实意义。　　二、变更的分类　　根据变更的性质、范围、对产品质量潜在风险影响的程度将变更分为主要变更和次要变更。　　主要变更：指需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或没有产生负面影响的变更。在生产质量管理过程中，我们将变更分类的依据主要指国家相关变更管理规定项目，对产品影响大，需重新进行GMP认证、验证或确认的事项，风险评估风险值很大的事项；等。具体根据影响值大小主要变更分为两类：A类、B类。　　次要变更：指对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生或影响不大的变更。在生产与质量管理过程中，我们将变更分类的依据主要指国家相关变更管理规定项目，对产品影响小，无需验证或确认的事项，风险评估风险值较小或者没有的事项；等。　　但是实际生产过程中，对于安全性、有效性的影响来划分变更分类，有时需要通过药理毒理或者临床研究进行判别，定义相对比较抽象，甚至于对于指导原则中采用物质基础作为评判标准，有时候也可能