第十五章遗传与肿瘤发生（王培林）.doc

第十章 肿瘤 肿瘤（tumor）属于体细胞遗传病，是细胞异常增殖所形成的细胞群，包括良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。肿瘤形成后可在原位继续生长，也可转移并进入其它组织器官，而侵袭到其他部位的肿瘤恶性程度高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后导致死亡。目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织器官及系统。 肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，只是在同一肿瘤的发生中，遗传因素或环境因素所起的作用不等而已。 自上世纪70年代以来，得益于分子遗传学技术的发展肿瘤遗传学的研究取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡机制的深入了解，使人们对肿瘤发生、发展和防治的认识也日趋深入。 Etiology of Cancer As late as the 1970s,human cancers remained a black box. Theories were abundant: Cancer was hypothesized to result from defective immunity, viruses, dysregulated differentiation, mutations……In the absence of hard evidence to confirm or refute any of these theories, it was difficult to be optimistic that cancer would soon be understood, or that there was much hope for patients afflicted with disease. This has changed dramatically as a result of revolution in cancer research that has occurred in the last decade. If this revolution were to be summarized in a single sentence, that sentence would be “Cancer is, in essence, a genetic disease.” Although cancer is complex, and environmental and other nongenetic factors clearly play a role in many stages of the neoplastic process, the tremendous progress made in understanding tumorigenesis in large part is owing to the discovery of the genes, that when mutated, lead to cancer. 第一节 肿瘤发生的遗传学基础 双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。 人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母细胞瘤是一种眼部的肿瘤，每20000个活婴中即有1个罹患此病，呈常染色体显性（AD）遗传，发病年龄较早（常在4岁以内），多累及双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大。总之，单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但临床上并不多见。 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，环境因素往往起主导作用。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。 例如，对肺癌的研究提示，吸烟为本病的主要诱因，但也与遗传因素有关。芳羟化酶（arylhydrocarbon hydroxylase，AHH；OMIM#108340）的活性便与肺癌易感性相关联。AHH是一种氧化酶，又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传控制。AHH的诱导活性具有遗传多态性，人群中45％呈低诱导，46％呈中等诱导，9％呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达30％。已知AHH可与体内其他氧化酶一起，使吸人体内的多环碳氢化合物活化为致癌环氧化物。提