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虚线箭头是抑制作用,实线箭头为促进作用。 活性氧可引起内皮细胞功能障碍,促进VEGF-2和血管生成素-2生成 CCB可抑制氧化应激,从而减少蛋白尿生成 * * 对于糖尿病高血压患者,J-MIND试验中,拜新同治疗伴有高血压2型糖尿病肾病的患者,可以减少蛋白尿与ACEI相当,对肾脏有保护作用。 (The Japan Multicenter Investigation of Antihypertensive Treatment for Nephropathy in Diabetics)日本多中心糖尿病抗高血压治疗对肾脏病变的影响研究(J-MIND) 2 背景知识:有关CCB对肾功能的影响尚无标准评估; 与西方患者,日本患者具有较低的身体质量指数和胰岛素水平,所以西方的研究结果不能直接应用到日本3 目的:硝苯地平缓释对伴有高血压2型糖尿病肾病发生和发展的影响;硝苯地平使用超过两年以上的安全 性4选择依那普利作对照的原因:前一阶段有一种趋势认为ACEI对伴高血压2型糖尿病病人有护肾作用而CCB护肾作用较弱 L-type Ca2 channel antagonism (nifedipine) in neurons with high baseline [Ca2]i lowered [Ca2]i and reversed the initial AII-induced suppressive response 可能影响RASI肾保护作用的因素 血压控制不理想 RASI阻断不完全 ACEI和ARB联合用药(A) ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用 KI 2003,Lancet 2003, BMJ 2000 ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相似 Lancet 2003, KI 2003 RAS的双重阻断是防治糖尿病及肾脏病患者ESRD发生的最有效手段。如果通过细致的剂量调整和实现个体化治疗,双重阻断是肾脏保护的最有效工具。 Ruggenenti P, Remuzzi G. RAS blockade: Nephroprotection by dual RAS blockade-a welcome back. Nat Rev Nephrol. 2015. 11(9): 507-8. CCB在CKD中的应用 DH-CCB降压作用强,GISEN(非随机研究)提示如BP控制良好可减少蛋白尿 JASN 1998 RCT研究示DH-CCB不能减少蛋白尿,并可能促进CKD发展---引起肾小球内高压 ABCD:与依那普利相比,nisoldipine使蛋白尿增加3倍 IDNT:伊贝沙坦降蛋白尿33%,amlodipine无变化 AASK:amlodipine使蛋白尿增加2倍,加快肾衰进程 CCB对跨膜压无不良影响 在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降 CKD时入球动脉已代偿性扩张 CCB以扩张入球小动脉为主,但也不同程度扩张出球小动脉 Journal of Hypertension 2009, 27:1121–1122 出球小动脉 入球小动脉 CCB可减少蛋白尿 除跨膜压以外,蛋白尿还和多种机制有关 CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻损害 临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似 血管内皮、足突细胞异常是蛋白尿形成的基础 Physiology Review 2008,88:451 肾小球屏障示意图 足突细胞 肾小球基底膜 内皮细胞 内皮细胞表层 血浆经肾小球屏障滤过形成原尿 CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成 CCB 活性氧 TGFb:转化生长因子β VEGF-2:血管内皮生长因子-2 Angiopoietin-2:血管生成素-2 ROS:活性氧簇 长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当 250 200 150 100 50 0 尿蛋白(mg/24h) 治疗前 治疗后 37%* 治疗前 治疗后 37%* 长效硝苯地平 ACEI Cardiology. 1997;88 Suppl 13:38-42 J-MIND 试验 L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用 L型钙通道 血管收缩 硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高 Hypertension January 2003:56 在原代培养的大鼠星形胶质细胞,观察血管紧张素II对细胞内Ca2+浓度的影响和硝苯地平的作用 硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2+ (nM) 基线 血管紧张素II 硝苯地平 * * P0.05 钙通道参与血管紧张素II的作用 钙拮抗剂可部分阻断血管紧张素II的作用 CCB是与ACEI和ARB联用最多的降压药 β受体阻滞剂治疗(A) 倍他乐克有降
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