药理性预适应个人见解.docVIP

药理性预适应 预适应是指预先给予某种损伤性刺激后，机体组织器官对这些有害刺激产生的耐受性或适应性。1986年Murry 等首次报道“心肌缺血预适应”现象。缺血预适应有两个时相，即早期保护和延迟保护。保护作用表现为缩小心肌梗死面积、降低心律失常发生率、改善心功能和减少心肌酶的释放等。缺血预适应的信号转导途径涉及“触发物质-中介物质-效应子”。缺血刺激引起触发物质释放，包括多种内源性活性物质如腺苷、一氧化氮 NO 、降钙素基因相关肽 CGRP 、缓激肽、阿片肽和前列腺素等，作用于各自相应受体，在受体水平进行调节；中介物质主要是指受体后多种蛋白激酶如蛋白激酶C PKC 、酪氨酸激酶 TPK 和丝裂素活化蛋白激酶等；效应子包括产生最终效应的离子通道和细胞保护蛋白等。虽然缺血预适应能有效防治心肌缺血再灌注损伤，但这种保护作用的获得是以心肌细胞缺血为代价的。基于上述缺血预适应保护机制的认识，人们推测药物通过促进内源性活性物质释放或直接作用于信号转导途径不同环节能模拟缺血预适应。已证明多种药物如硝酸甘油、单磷脂A、腺苷、ATP 敏感性钾通道 KATP通道 开放剂、吗啡、川芎嗪等具有诱导预适应作用，并将药物替代缺血刺激所产生的预适应称为药理性预适应。药理性预适应以药物替代缺血刺激，克服缺血损伤弊端，对心肌、大脑等多种器官的缺血性损伤具有保护作用。 1．硝酸甘油 内源性NO与缺血预适应的心脏保护密切相关。在应用亚硝基精氨酸甲酯 一氧化氮合酶抑制剂 或亚甲蓝 鸟苷酸环化酶抑制剂 评价NO与缺血预适应的实验中，结果显示无论抑制NO合成还是阻断其作用均可取消犬心肌缺血预适应的心肌保护作用。硝酸甘油是经典抗心绞痛药，在体内代谢释放NO 而发挥保护作用。 2．单磷脂A monophosphoryl lipid A ，MLA MLA 是从内毒素中分离出的一种低毒成分。Elliot 等在犬和家兔实验中证明，MLA 能诱导延迟保护，其作用与促进诱生型一氧化氮合酶 iNOS 表达，促进NO 合成，最终活化KATP通道而产生心肌保护作用。同类物双磷脂A 也能诱导预适应，显著减轻脑缺血损伤。 3．腺苷 腺苷是介导缺血预适应的重要内源性活性物质。临床研究证明，腺苷能显著提高冠脉搭桥术或冠脉成形术患者心肌耐缺血能力，促进术后心功能的恢复，减少ST 段上移，显著减轻胸痛症状。双嘧达莫能抑制内皮细胞对腺苷的摄取和代谢，增高血中腺苷浓度，双嘧达莫预适应能显著减轻肝脏缺血再灌损伤。腺苷受体存在数种亚型，已在多种动物模型和临床病人证明A1、A3 受体在缺血预适应中起重要作用。腺苷作用于受体，激活PKC，开放KATP通道，缩短动作电位时程，减少Ca2+内流，产生心肌保护作用。 4．ATP 敏感性钾通道开放剂 钾通道开放剂是八十年代初发现的一类能特异促进膜内K+ 外流的药物，主要作用于KATP通道的药物包括吡那地尔、尼可地尔、克罗卡林、二氮嗪等。KATP通道是缺血预适应信号转导途径中的重要效应子。一系列动物实验和临床研究证明KATP通道开放剂能模拟预适应，如Bimakalin 可显著缩小犬心肌梗死面积；吡那地尔和尼可地尔在兔心肌能产生缺血预适应类似的保护作用；在人的离体心房肌，克罗卡林和尼可地尔能预防经皮腔内冠脉成形术 PTCA 时心肌缺血损伤。 5．吗啡与阿片肽类药物 心肌缺血预适应与内源性阿片样肽有关，这已被纳洛酮 非选择性阿片受体阻断剂 能取消心肌缺血预适应所证实。外源性吗啡可模拟预适应，格列本脲取消吗啡这一作用，表明吗啡诱导的心肌预适应也涉及KATP通道开放。DPDPE δ阿片受体激动剂 能增强小鼠对低氧的耐受力，该作用可被BN2TX 选择性δ1阿片受体拮抗剂 取消，但不被naltrindole δ2阿片受体拮抗剂 取消，提示阿片类药物的预适应是由δ1受体介导而非δ2受体介导。保护作用是由Gi/o蛋白和KATP通道介导，因为其保护作用可被格列本脲和PTX完全取消。