药化lesson1-前药重点.ppt

* 高等药物化学 前体药物和生物前体的设计 药物毒性的化学机制 化合物的ADME与药物开发 药物和制剂的化学问题 L1： 前体药物和生物前体的设计 前体药物，又称前药（Pro-drug）是指一类在体外无活性或活性较小， 在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质（母药）而产生药理作用的化合物。 可分为两大类：载体前体药物 （Carrier Pro-drug) 和 生物前体药物 (Bioprecursor) 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变 的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢物就是所期待的 活性化合物。 载体前体药物：是活性化合物与通常是亲脂性的起运输作用的结构部分暂时性的结合， 在适当的时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。它常常是把活性药物 （原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。 前体药物概念 历史 1958 年，Albert在英国 《自然杂志》上发表文章： Chemical aspects of selective toxicity， 首次提出了前体药物的概念， 1959 年 Harper提出的“药物潜伏化”总结了前提药物设计的思想， 即通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，新化合物 在生物体内酶的作用下释放出有活母体化合物并发挥药理作用。 2001及2002年 被 FDA 批准的新药大约15% 是前药。 载体前药原理 前药 原药 + 暂时结合的载体部分 化学合成 体内代谢 原药 暂时结合的载体部分 共价键 前药的特征 药物和载体以共价键结合 前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没有活性 母体药物与载体间的共价键一定能被打开 前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的 为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药物的释放一定要快 氨苄西林 (Ampicillin) 生物利用度20-30% 匹氨西林 (Pivampicillin) 生物利用度95% 例如 生物前药原理 生物前药是活性成分分子改造所产生的可以作为代谢酶底物的新化合物 舒林酸 （Sulindac) 活性成分， 对COX的抑制作用较前药强500倍 口服水溶性差， 不利吸收 舒林酸硫化物 生物前药， 口服水溶性增加100倍， 临床首选 载体前药与生物前体药物的区别 只有酶催化 化学作用或酶解 催化作用 氧化、还原或其他反应 水解 活化反应 变化较小 变化较大 亲脂性 原药结构改变，无载体 原药+载体（基团、片断或其他载体） 组成 生物前体药物 载体前药 特点 前药设计原则 前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷， 在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性 的前药。 药物面临的主要 “障碍”有 药剂相: 药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺 激性等。 在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要会面临如下问题: (1) 药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全; (2) 由于“首过效应”，药物的生物利用度低; (3) 药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用; (4) 药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用; (5) 药物分布靶向性差。 合理的前药设计主要分为3个步骤: ?首先是要明确前药设计需克服的主要问题， ?其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质 ?最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。 在前药设计中还必须遵循如下原则: (1) 选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰; (2) 确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统; (3) 前药的合成和纯化应简易可行; (4) 前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍; (5) 母药分子在体内必须能从前药得到释放 (理想的情况是定量释放); (6) 必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂解后的载体应无 生物活性。 (9) 消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的 (1) 提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性； (2) 改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程 (3) 可药物延长作用时间； (4) 改善药物的吸收，提高生物利用度； (5) 降低毒副作用； (6) 提高药物的化学稳定性； (7) 可增加水溶性， (8) 改善药物的不良气味； 前体药物设计的目的及作用 前药制备的方法： 1.