E靶点耐药后策略总结及数据.docVIP

晚期非小获得性耐药后治疗 文摘:在个性化医疗时代,表皮生长因子受体(EGFR)抑制酪氨酸激酶抑制剂(TKI)一直是主要的治疗方法非小细胞肺癌(NSCLC)患者的表皮生长因子受体突变。获得性耐药,尤其是蛋氨酸的替代苏氨酸在790位置(T790M)已占超过一半的情况下,以前EGFR-TKI的患者出现耐药不可避免。目前,EGFR-TKI耐药患者没有标准治疗，现已有研究或建议治疗这类病人。本文aimsto 重新策略和不同代的功效关键词:表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI); 非小细胞肺癌(NSCLC)1·介绍肺癌是全球癌症死亡的主要原因。患者诊断非小细胞肺癌(NSCLC),通常有一个不良预后[1、2]Iressa-Pan-Asia研究,该研究首次证明患者特点,女, 不吸烟,腺癌,比传统铂吉双重化疗在反应率(RR),无进展生存(PFS)和生活质量有更好的应[3 - 5],表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的发现在非小细胞肺癌的治疗策略,尤其是腺癌一个巨大的差异。EGFR外显子19或外显子21 L858R突变点,EGFR-tyrosine预测治疗的优势激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗[6、7]。存在突变的肿瘤因为种族的不同而不同[8]。来自西方社会约10%至15%的患者受体突变[9],约50%是亚洲人(10、11)。突变患者EGFR-TKI治疗疗效有一大的影响非小细胞肺癌治疗的范式。因为两个亚洲研究表明超过70%的RR突变子群(5、12),一些随机前瞻性试验确认突变患者的一线EGFR-TKI与标准铂化显著提高RRPFS(13 - 15)。获得性耐药EGFR-TKI,蛋氨酸的替代苏氨酸在790位置 (T790M)点突变[16]。目前还没有标准的治疗患者EGFR-TKI。在本文中,我们回顾NSCLC患者激活突变EGFR-TKI的再治疗。2。获得EGFR-TKIs突变的患者易瑞沙或特罗凯治疗最终有了耐药性PFS大约8个月, [5、12、15、19、20)。杰克曼和同事[21]为了提供一个更统一的方法在进一步的研究调查建议了使用EGFR-TKI获得性耐药之前基本定义各种机制后来证实,关键是要,研究一个策略来克服耐药。EGFR外显子点突变20 T790M 是第一,也是最频繁的报道的机制(17，22 - 24)。这是最初提出基于表皮生长因子受体的晶体结构酪氨酸激酶域。庞大的的蛋氨酸残留T790M ATP-binding酪氨酸激酶域口袋的变化,导致吉的或埃罗替尼被阻塞[22]。然而,它是证明最近T790M增加ATP亲和的表皮生长因子受体酪氨酸激酶域;因此,它降低了吉和埃罗替尼的绑定,因为它们是竞争ATP药物[25]。其他获得耐药机制,小部分患者发现如小细胞转换、MET扩增,上皮间叶细胞转变和PIK3CA基因突变(17日24日26日27日)。一项小型研究中韩国表现出相似的结果西方人口[24]。T790M存在。不过,三分之一的获得性耐药的机制。临床实践中,我们通常定义的患者产生耐药性EGFR-TKI治疗三组:那些进展、系统性和多进程和孤立的的进展[31]。对于那些进展或孤立的进展,患者延续EGFR-TKI治疗缓慢进展的患者病变(s)和病灶小于预处理和进展,记录反应评估标准在实体瘤 (RECIST),没有系统性症状的恶化和/或迹象,延续的现在EGFR-TKI也建议(20,35)。因此,目前对EGFR-TKI再处理主要关注那些需要新的系统性治疗的病人,不包括那些缓慢肿瘤进展,或孤立的中枢神经系统转移。3·继续或与第一代EGFR-TKIs 几个一代EGFR-TKI已经了突变患者疾病进展治疗策略。二线化疗是一个合理的选择,TORCH实验的亚组分析 (35、36)演示了EGFR突变埃罗替尼后接受化疗RR 15%,患者的平均四个月PFS。EGFR-TKI的中止可能导致快速肿瘤再生(37、38)和许多病人无症状或缓慢进展的病。因此,一些肿瘤学家选择了继续TKI和延迟进一步化疗[28]。一些回顾性研究支持那些最初ASPIRATION,(NC是一个大型的前瞻性,多中心,在埃罗替尼的疗效[41]。试验正在进行,可以给我们关于患者EGFR-TKI的更多的信息回顾性研究[42]16 NSCLC患者部分或完响应他们疾病进展后吉加紫杉醇。这项研究客观的RR 13%,平均PFS的4.3个月和8.1个月的总生存期(OS)。另一个回顾性研究[43]报道了相似的结果。七十八年晚期非小细胞肺癌患者和获得性耐药化疗加埃罗替尼或单独化疗。57可评价的患者的客观RR为41%化疗加埃罗替尼及18%对于那些仅接受化疗(HR = 0.31, 95%CI0.09 = 0.09;p = 0.08)。中位数PFS的病人接受化疗加埃罗替尼是4.4个月,对于那些仅接受