第20章生长因子、癌基因与抑癌基因分解.ppt

第二十章 生长因子、癌基因与抑癌基因 主要内容 概 述 第一节 细胞增殖的分子基础 第二节 细胞分化的分子机制 第三节 肿瘤细胞增殖机制 学习指导 重点： 1. 细胞增殖与细胞周期； 2. 生长因子； 3. 细胞分化。 4. 癌基因及其功能； 5. 抑癌基因及其功能。 难点： 1. 细胞周期的调控。 2. 癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用。 进展： 1. 生长因子的临床应用。 2. 肿瘤分子生物学。 概 述 细胞的增殖 proliferation 与分化 differentiation 是生物胚胎发育、生物个体生长以及生命活动的维持过程中的两个重要事件。 从一个简单的受精卵到一个独特的，具有不同于其他个体的表型和基因型、能够完成复杂的生命活动的生物体，是一个非常奇妙的过程。 细胞的增殖与分化在这个过程中是如何进行，又是如何被调控，一直是生命科学家为之探索的重要问题。 此外，细胞的增殖与分化还是生物个体正常生理活动的基础，并且和生物体的衰老、疾病过程密切相关。 第一节 细胞增殖的分子基础 一、细胞增殖是生长的主要因素之一 二、细胞周期是细胞分裂过程中的有序事件 三、细胞周期蛋白调节细胞周期中不同时相的正确转换 四、不同时相转换的关卡是细胞周期调控的关键环节 五、生长因子具有调节细胞生长与分化的作用 细胞增殖 cell proliferation 是由于细胞生长 cell growth 和细胞分裂 cell division 而导致的细胞数目的增加，是个体生长发育的重要过程之一，也是一种重要的生命现象。 这种现象不仅存在于胚胎时期，而且在出生后仍然存在；它不仅在正常的生理条件下发生，而且也和某些疾病密切相关。 细胞增殖主要受到生长因子的调控，涉及很多基因的表达变化和细胞信号传导途径的介入。任何一个环节失调都有可能导致疾病的发生。 一、细胞增殖是生长的主要因素之一 生物体的生长包括三个方面的含义： ⑴ 细胞数目增多 cell proliferation ⑵ 细胞体积增大 cell enlargement ⑶ 细胞外基质的合成 cell accretion 二、细胞周期是细胞分裂过程中的有序事件 真核细胞的分裂经历一系列具有固定发生顺序的事件，这一过程称为细胞周期 cell cycle 。 多数哺乳动物细胞的细胞周期在10~30小时之间。迅速分裂的人源细胞经过整个细胞周期需要24小时，而迅速生长的酵母细胞只需90分钟就可以完成整个细胞周期。 多细胞生物体中一些细胞可暂时离开细胞周期，从G2期进入静止期，即G0期。G0期的细胞处于静止状态，不分裂，也不生长。G0期持续的时间可以是几天、几周，甚至几年，但这些细胞可以在某些生长因子的作用下被重新诱导进入G1期。 三、细胞周期蛋白调节细胞周期中不同时相的正确转换 （一）细胞周期蛋白在模式生物早期胚胎发育 的研究中被发现 细胞周期蛋白 cyclin 是一类随着细胞周期不同时相的转换，其浓度也随之发生变化的蛋白质，这些蛋白质通过与相应的蛋白激酶的结合对细胞周期进行调控。 在20世纪80年代初期，T. Hunt 等在以海胆为模式生物进行早期胚胎发育的研究中发现，细胞内有一种蛋白的含量随着细胞周期的变化而发生改变。 现已发现细胞周期蛋白是一个大家族，包含有十几个成员。 不同种属的细胞周期蛋白具有高度的保守性。 （二）细胞周期蛋白依赖性激酶调节细 胞周期蛋白的活性 20世纪80年代初，L. Hartwell等利用遗传学的方法在研究啤酒酵母时，发现了一群基因与细胞周期的调控相关，称为细胞分裂周期基因 cell division cycle genes, CDC genes ，其中的Cdc 28又被称为“start”。 80年代中期，P. Nurse等发现了Cdc 2基因，Cdc 2基因不但控制G2期向M的转换，而且与start基因一样也控制着G1期向S期的转换。后来Cdc 2基因被命名为Cdk1。 现在已发现十余种人的CDK分子。T. Hunt, L. Hartwell 和 P. Nurse 等三人由于在细胞周期研究中的贡献，于2001年获得了诺贝尔生理学或医学奖。 CDKs单独存在时并不表现其激酶活性。当细胞周期蛋白与其结合时才被激活。这些蛋白复合物控制了细胞周期中不同时相的转换，以及在各个时相中的一些重要事件的发生， 例如：在S期中DNA的合成和M期中有丝分裂的进行。 值得注意的是，有一些CDKs不仅仅与一种细胞周期蛋白结合；一些细胞周期蛋白也可以与一种以上的CDK结合。 此外，CDK-细胞周期蛋白复合体的生物学功能并不仅仅局限于细胞周期的调节。 CDK5在有丝分裂期后的神经元中高度表达。而CDK8和CDK9似乎主要在转录调节方面起作用。还有