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MCD进展
微小病变肾病现状 是儿童NS的主要病因,占成人NS的10%-15% 病理生理学机制仍未明确 治疗效果不理想 复发率高 激素依赖 死亡率较高 病理 光镜:大致正常 免疫荧光:阴性 电镜:足细胞足突广泛消失 MCD患者肾组织Angptl4表达增加 MCD患者尿液和循环中Angptl4表达增加 动物实验 采用转基因技术使大鼠足细胞特异性过表达Angptl4,可引起肾综范围选择性蛋白尿,GBM电荷屏障消失及足细胞足突广泛消失 动物实验 Angptl4(+/+) 小鼠注射肾炎血清(NTS) Angptl4在MCD发病中的可能作用机制 一些足细胞分泌的Angptl4缺乏正常的唾液酸化作用(ph 8-8.5) 中性、碱性的Angptl4,结合至GBM,与负电荷的硫酸乙酰肝素蛋白多糖相互作用,破坏GBM电荷屏障,引起蛋白尿 随之Angptl4到达内皮细胞表面 Angptl1逐渐累积并聚集于GBM足细胞侧,活化足细胞-GBM界面,导致足细胞足突消失和蛋白尿进一步增加 ManNAc具有降尿蛋白作用 给予NPHS2-Angptl4 转基因大鼠喂食唾液酸前体N-乙酰-D-甘露糖胺 (ManNAc),提高Angptl4的唾液酸化作用 随着ManNAc剂量增加蛋白尿随着减少,停用后蛋白尿趋于恢复 ManNAc具有临床应用前景 这是第一个基于唾液酸化作用治疗MCD的研究 N-乙酰-D-甘露糖胺(ManNAc)可改善足细胞分泌的Angptl4的唾液酸化作用,可以补充糖皮质激素减少足细胞Angptl4基因表达的作用 ManNAc可能成为MCD有效的治疗药物,可能尤其适用于反复复发、激素抵抗或激素依赖的患者 MCD中的激素治疗 GC对MCD疗效较好,但随患者年龄增加有效率↓,且复发率较高 循证医学证据大多来自未成年人,极少成年患者的研究,因此目前对于成年MCD患者的治疗难以给予明确的推荐 MCD治疗目的: 尽快诱导缓解 减少药物的不良反应 尽可能使患者的缓解状态维持较长时间 MCD:长程疗法复发率仍高 文献报道成人MCD的复发率30%-80% 日本学者Takei T等通过回顾性研究发现成年MCD复发率可高达67.1%(55/82) 这一研究中患者的初始方案均符合起始剂量足、减量缓慢、维持时间长的原则 复发组激素不良反应明显增加 CSA+PSL治疗MCD 第一个成人MCD的RCT研究 入组:采用正规长程疗法,首次复发的患者 首次复发的成人MCD患者CSA+PSL 2周后尿蛋白明显减少,血清总胆固醇明显下降,血清总蛋白和白蛋白水平明显升高 CyA+PSL组较PSL组更快获得缓解 两组缓解率和再次复发率类似 长期随访:复发率与维持疗程无相关性 联合治疗可减少激素量约2.5g,因此可能可以减少多次复发患者的激素毒性 随访6月-8年(平均26月)后,复发率与重复高剂量激素或维持疗程无相关性 结论:6个月联合疗法可更早达获得缓解,并减少激素剂量,可为选择 Is the right drug used the wrong way? * * 5例 western blot 显示MCD患者的尿液中有Angptl4寡聚体和碎片,FSGS患者的尿液中仅存在Angptl4的碎片 光密度分析显示MCD复发的患者循环中Angptl4水平显著升高,而获得缓解的MCD患者循环Angptl4表达水平低 MCD relapse: MCD复发 MCD remission:MCD患者 Angptl4(-/-) 小鼠注射LPS或致肾炎血清,蛋白尿明显少于对照组 Clement L.C.,?Avila-Casado C.,?Macé C.,?et al:? Podocyte-secreted angiopoietin-like-4 mediates proteinuria in glucocorticoid-sensitive nephrotic syndrome. ? Nat Med?17.?(1): 117-122.2011;? 足细胞分泌中性或碱性的Angptl4,结合至GBM,改变了蛋白间相互作用,引起蛋白尿. 随之Angptl4到达内皮细胞表面. Angptl1逐渐累积并聚集于GBM足细胞侧,活化足细胞-GBM界面,导致足细胞足突消失和蛋白尿进一步增加 heparan sulfate proteoglycans硫酸乙酰肝素蛋白多糖 随着N-乙酰-D-甘露糖胺(ManNAc)剂量的增加蛋白尿随着减少,停用后蛋白尿趋于恢复 Clement L.C.,?et al. Nat Med?17.?(1): 117-122.2011 Sialic acid precursors such as ManNAc have potential as therapeutic agents in MCD
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