慢性乙丙型肝炎儿童抗病毒治疗现状及进展.docVIP

慢性乙、丙型肝炎儿童抗病毒治疗现状及进展 中国成人慢性乙型肝炎 CHB 和慢性丙型肝炎 CHC 抗病毒治疗已达成共识，但儿童CHB和CHC抗病毒治疗的临床证据尚少，且有争议，现就目前CHB、CHC儿童抗病毒治疗现状及进展作一评述。一、儿童CHB抗病毒治疗的现状及进展 一 儿童CHB抗病毒治疗的目标和时机 儿童CHB治疗目标很明确，就是最大限度抑制病毒复制，减少肝脏炎症坏死，逆转肝脏纤维化，阻止肝脏疾病的活动性进展，从而降低患儿进入成人期后活动进展型肝病及晚期重症肝病的发生率[1,2,3,4]。尽管乙型肝炎表面抗原 HBsAg 转阴和 或 HBsAg血清转化的发生率较低，但这依然是抗病毒治疗的最终目标[4]。 慢性乙型肝炎病毒 HBV 感染儿童只要病情进入免疫清除期即需启动抗病毒治疗，但失代偿肝病儿童应尽早给予抗病毒治疗[1,2,3,4]。在判断患儿是否进入免疫清除期时，丙氨酸转氨酶 ALT 是主要指标之一[1,2,3,4]，但非必备条件，一些病例还需要肝脏组织学证据。另外，还有可能要根据肝病家族史尤其是肝癌家族史来决定是否给予抗病毒治疗，以免患儿错过最佳的治疗时机。 二 CHB儿童抗病毒治疗的药物及方案 目前，中国食品药品监督管理局 CFDA 批准6种药物治疗成人CHB，包括2种干扰素和4种核苷 酸 类似物 NAs 。2种干扰素为α干扰素 IFN–α 及聚乙二醇 PEG –IFN，通过免疫调节和抗病毒治疗两种作用模式抑制病毒，停药后可获得持久的疗效，无耐药性突变，且有清除HBsAg的机会；4种NAs为拉米夫定 LAM 、阿德福韦酯 ADV 、恩替卡韦 ETV 及替比夫定 L–dT ，通过持续使用抑制HBV增殖而取得维持应答。成人一线治疗推荐IFN–α、PEG–IFN、ETV或替诺福韦 中国未上市 ，儿童抗病毒治疗药物 表1 十分有限，而且多是成人的二线用药。因此，对儿童肝病医生来说，选择治疗决策是一个严峻的挑战。 表1 抗乙肝病毒药物 药物 使用年龄 岁 美国FDA CFDA 指南建议 优点 缺点 IFN–α ≥1 ≥18 ≥12 疗程确定，无耐药，隔日1次 注射痛，每周多次用药，类流感症状，血液学不良反应，甲状腺功能改变，精神神经症状 PEG–IFN ≥18 ≥18 ≥18 确定疗程，1次/周，无耐药 同上 LAM ≥12 ≥16 ≥12 口服，不良反应少 耐药率高和疗程不确定 ADV ≥2 ≥18 ≥12 口服，不良反应少，耐药率低，对LAM耐药有效 肾毒性，疗程不确定，抗病毒效力低 ETV ≥16 ≥16 ≥16 抗病毒效力强，高基因屏障耐药，口服，不良反应少 不确定疗程，重症肝病引起乳酸酸中毒 L–dT ≥16 ≥16 ≥16 口服，不良反应少，HBeAg血清转换率高 疗程不确定，耐药机制与LAM相似但发生率低，可引起外周神经炎和CK升高，不能与IFN联用 注：IFN–α：α干扰素，PEG：聚乙二醇，LAM：拉米夫定，ADV：阿德福韦酯，ETV：恩替卡韦，L–dT：替比夫定，FDA：食品药品监督管理局，CFDA：中国食品药品监督管理局，HBeAg：乙型肝炎E抗原，CK：肌酸激酶 1．干扰素类： 1 IFN–α：IFN–α治疗儿童CHB的一项大样本多中心随机对照试验显示，治疗组26%的病例HBV DNA检测不到，对照组为11%；ALT高于正常上限2倍的儿童可以提高到35%；10%的儿童HBsAg血清转化，对照组只有1%。荟萃分析显示，儿童HBV感染后应用IFN–α抗病毒治疗的患儿中有20%～40%发生乙型肝炎E抗原 HBeAg 血清转换和ALT恢复正常[5,6]。一项IFN–α治疗儿童CHB 506例的临床研究观察到，HBeAg阴转率为36.5%，高于同期成人 32.2% ；HBV DNA检测不到15.4% 成人15.03% ；经随访，肝脏损害明显恢复[7]，证实了上述观点。抗病毒治疗应答的主要预测因素与成人一致[7,8,9]。有研究表明，CHB患儿5岁以前抗病毒治疗能取得更好的效果[10]。IFN–α禁用于失代偿期肝病的患儿。目前国内公认儿童乙肝IFN–α治疗至少1年才能获得较好的疗效，延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率[11]。在剂量上，普遍推荐标准IFN–α为3～5 MU/m2体表面积，隔日1次。但IFN–α治疗个体差异较大，应根据患儿年龄、体重、基础肝脏疾病、耐受性、血中性粒细胞绝对值、血小板等调节用量，强调个体化用药[7]。由于既往治疗剂量过小，疗程偏短，缺乏个体化治疗，从而导致疗效不够满意。 2 PEG–IFN：PEG–IFN治疗儿童CHB有数个小样本报道，瑞典建议慢性HBV感染儿童使用PEG–IFN[12]。2010年亚太肝病年会[13]上报告了PEG–IFNα–2a延