第七节原料药及制剂的稳定性研究.pptVIP

第七节 原料药及制剂的稳定性研究 一、稳定性的含义及分类 药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的标准，有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。 物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变。 微生物稳定性是指四细菌，霉菌等微生物使药品变质。 化学稳定性是指药物受外界因素的影响或与制剂中其他组分等发生化学反应而引起稳定性改变。 这三类稳定性中，以化学稳定性较为重要、最为常见，也是稳定性研究的主要方面。 稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关; 稳定性研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 二、稳定性研究设计的考虑要素 （一）样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，如试验结果不明确，应加试两个批号的样品。加速试验和长期试验采用三批样品进行。 原料药的批量应达到中试规模的要求。 （二）包装及放置条件 包装应采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。 参考可能运输及存储条件。温度、湿度、光照条件下进行 （三）考察时间点 考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。 （四）考察项目 （五）显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。 物理、化学变化 （六）分析方法 选择合适的稳定性指标分析法，需对药物的降解反应机制及其降解产物的理化性质等有较充分的了解，方法要求专一、灵敏度、精密度高。 分光光度法；薄层色谱法；气相色谱法；HPLC；HPLC/UV-DAD、HPLC/MS联机使用 三、稳定性研究的试验方法 （一）影响因素试验 影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。 高温试验 供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化(如制剂含量下降5％)，则在40℃下同法进行试验，如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％ ± 5％条件下放置l0天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5％以上，则应在25℃，RH75％±5％下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要时可以另行设计试验方案，探讨pH值，氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的影响 （二）加速试验 加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 对于不同剂型，采用条件是不同的 注射液40±2℃，RH20±5% 凝胶剂30±2℃，RH65±5% 温度敏感药物25±2℃，RH60±5% 冷冻保存不需要进行加速实验 （三）长期试验 长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药品在运输保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 * *