医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介_刘晋.docxVIP

中国卫生统计2015 中国卫生统计2015年2月第32卷第1期 医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则简介* 南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(210029) 刘晋 于 浩 刘丽亚 陈峰△ 美国FDA器械与辐射防护中心(center for devices and radiological health，CDＲH)于2010年2月5日发布了《医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则》［1］。这是继2006年5月23日FDA发布该《指导原则》草案后［2］，经过近3年的征求意见和深入研讨后所形成的官方指导性文件。《指导原则》不仅对贝叶斯临床试验设计、数据分析、上市后监测等统计学问题进行了全面论述，而且对贝叶斯统计的应用条件和技术细节进行了详尽描述，其观点和方法值得引起我国卫生统计界的重视。 《指导原则》出台背景 美国FDA发起贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的应用始于20世纪90年代末［3］。其动因是，在医疗器械临床试验中有大量可供利用的先验信息，而贝叶斯统计在利用先验信息上比经典统计有明显优势［4］。另外，医学技术的进步使得医疗器械的发明过程和更新换代明显加快，这对医疗器械的评价提出了新的和更高的要求，因此寻求高效的临床评价方法成为必然。起初申办方(医疗器械生产厂家)意识到贝叶斯方法通过利用良好的先验信息可以导致更小和/或更短的试验;而管理者(FDA)则认为贝叶斯方法可帮助FDA利用更短的时间和更少的病人达到同等的决策能力［5］。这样在10余年前的起始阶段，应用者(申办方)和监管者(FDA)从各自肩负责任的不同角度就贝叶斯统计的应用达成了共识，正是这种早期就存在的共识为后来贝叶斯统计在医疗器械临床试验中的成功应用乃至《指导原则》的形成铺平了道路。 在《指导原则》的方向酝酿、框架拟定、草案形成和最终发布过程中有些重要事件值得回顾。一是在1998年受美国卫生工业制造协会(health industry manufacturers association，HIMA)赞助，FDA举办了一次贝叶斯统计研讨会。这次研讨会的成果体现在两个方面:一是解释了这一新方法可能带来的益处和应用这一方法的要求;二是向申办方发出了明确信号:CDＲH愿意接受基于贝叶斯方法的申请项目［3］。到2004年已有许多基于贝叶斯方法的成功案例和获批产品，在此背景下，由约翰霍普金斯大学生物统计学系(department of biostatistics at johns Hopkins university)和美国FDA三个人类产品中心(CDＲH，CDER(Center for Drug Evaluation and Research)，CBER(Center for Biologic Evaluation and Research))联合赞助在美国国立卫生研究院(national institutes of health，NIH)举办了一次专题研讨会，这次研讨会的主题是:应用贝叶斯方法评价新疗法能改进管理决策吗?这次会议的主要论文发表在临床试验杂志(Clinic Trials)2005年8月期。在这次高级别研讨会上，有关各方所达成的共识直接导致FDA于2006年5月发布了《医疗器械临床试验贝叶斯统计应用指导原则，(草案)》。因此这次会议被认为是推进贝叶斯统计在医疗器械临床试验应用的最为关键的事件之一［3］。 在《指导原则，(草案)》公布后的官方评议期，FDA接到了大量深刻而有见地的反馈意见，这些意见经专家讨论后于2010年2月形成了最终的指导文件［1］。与2006年的“草案”相比，2010年的“最终文件”有两个显著的扩展。一是对可交换研究定义的进一步明确以及如何通过贝叶斯层次模型将可交换研究整合到先验分布;二是强调了统计模拟在贝叶斯设计中的重要性以及给出了开展此类模拟研究的技术细节。 由上述分析不难看出，《指导原则》的出台是基于医疗器械临床试验信息特点及贝叶斯统计优势，在管理者、大学生物统计研究者以及医疗器械申办者共同努力下，历经十余年而形成，故其实用性、科学性和权威性不言而喻。 《指导原则》基本内容 《指导原则》全文共分为8章38节，内容可归纳为以下5个方面。 贝叶斯临床试验基本概念 在《指导原则》前三章，FDA主要以问答形式表述了与医疗器械临床试验有关的贝叶斯统计基本概念。如为什么要在医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计?为什么贝叶斯统计在当前使用的更普遍?使用贝叶斯方法的潜在效益和挑战有哪些?另外对先验分布、似然函数、后验分布、预测概率、可交换性等重要统计学概念也作了简要介绍。 在回答为什么要在医疗器械临床试验中使用贝叶斯统计时，FDA针对有先验信息、无先验信息以及能否减轻FDA审批负担三种情况进行了解答。①有信息先验:医疗器械临床试验往往具有良好的先验信息