第二章药物的变质反应和生物转化.docVIP

第一章 药物的变质反应和代谢反应 药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。 药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。 第一节 药物的变质反应 药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 一、药物的水解反应 （一）药物的水解反应的类型： 1．盐类药物类型　 ①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠 2．有机药物类型 ①酯 （-CO-O-） ②酸酐 （-CO-O-CO-） ③酰卤 （-CO-O-CO-） ④酰胺 （-CO-NH-） ⑤酰肼 （-CO-NH-NH-） ⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-） （二）影响药物水解的因素： 1．影响药物水解的内因 ①药物的水解过程对水解的影响 ②药物的化学结构对水解的影响 a．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。 常见离去酸的酸性强弱为： HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3 常见羧酸衍生物的水解速度为： 酰卤 酸酐 酚酯 醇酯 酰脲 酰肼 酰胺 b．邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。 举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。 c．电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。 举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快. d．空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。 举例：如水解速度乙酰水杨酸异＞丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。 2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法 序号 影响药物水解的外因 防止药物水解的方法 1 水分 应尽量考虑制成固体药剂使用； 干燥处贮存。 2 溶液的酸碱性 调节稳定pH值。 3 温度 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。 4 重金属离子 加入配合剂EDTA-Na。 二、药物的氧化反应 药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。 （一）药物的氧化反应的类型： 1．无机药物类型　 ①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．有机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环 （二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因 主要为电性效应的影响 2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法 序号 影响药物氧化的外因 防止药物氧化的方法 1 氧气 应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；干燥处贮存。 2 溶液的酸碱性 调节稳定pH值。 3 温度 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。 4 重金属离子 加入配合剂EDTA-Na。 5 光 应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。 三、药物的其他变质反应 （一）药物的异构化反应 1．几何异构化反应 举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。 2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应 举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15)。 ② 差向异构化反应 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。 （二）药物的脱羧反应 举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。 举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。 （三）聚合反应 举例：如甲醛在贮存中易生