刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考精讲.docxVIP

刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考【摘要】二十世纪70年代时，化学家提出，可将高分子材料应用于生物药物领域，使之成为一种改善药物适用性的有效途径。近几十年来，随着纳米科学的极大发展，聚合物纳米材料在生物医用方向如药物传递、医学成像等领域备受关注。其中，刺激响应型聚合物纳米材料是一种可在外界信号刺激下（如pH、磁场、温度、超声、光等）发生形状、结构以及性能等改变的“智能”材料，可利用这种刺激响应的特点来调节其的性状。因其特有的“智能性”，刺激响应型聚合物纳米材料已成为当代生物材料领域的研究热点之一。本文综述了几种不同刺激响应类型聚合物材料在药物载体方面的应用，侧重介绍几种外生型刺激响应体系作为药物载体的原理及应用前景。【关键词】药物载体刺激响应 功能高分子 外生型刺激响应引言由于聚合物纳米材料比血红细胞（7-8μm）要小得多，故其能够在血液中自由运行。阿霉素(DOX)与紫杉醇(PTX)是广泛使用的抗癌药，可通过物理包埋或化学键合等途径将阿霉素或紫杉醇等药物结合到其上进行药物传递与释放，而这也是目前聚合物纳米材料在生物医用领域最重要的应用之一。目前用于载药的高分子纳米材料通常在10-1000nm间，而且具有多种形态结构如胶束、脂质体、树枝状高分子与聚合物纳米粒子等，由于较小的尺寸,使得其可以较为方便的将药物带入细胞,而药物的释放可通过其在聚合物中的扩散或聚合物自身降解来实现控制,聚合物对药物的包封能够起到保护药物不会提前被代谢掉的作用,而药物释放后,载体材料便可通过聚合物的降解排出体外。最关键的是,聚合物比较容易被化学基团修饰,因此可以把一些具有靶向性、生物活性以及刺激响应性的组分结合到聚合物材料上，而这也是科学家一直致力研究的关键领域。在设计聚合物纳米材料用于载药时，我们希望它同时具有靶向性、生物活性以及刺激响应性，从而相应使药物能最大限度释放在病灶部位，提高载体的生物相容性，并且能在相应刺激下精确响应。刺激响应型纳米材料在外界信号刺激下会产生物理或化学的变化，如分子链结构、表面结构、溶胀、溶解性以及解离等行为。这些刺激信号主要包括一些化学信号，如pH、离子强度、化学物质等，还有一些物理信号，包括温度、磁场、电场与超声等。汪长春教授课题组多年来也一直致力于刺激响应型纳米靶向药物载体的研究并取得了阶段性的成果，如制得了磁性温敏微囊装载阿霉素并进行体外释放试验，温度与pH双重刺激响应型聚合物包覆磁性介孔SiO2微球用于阿霉素缓释，pH与氧化还原双重响应型聚合物胶束用于药物缓释，以及利用磁性MSPs/Ni-LDH核壳结构微球装载阿霉素用于癌症治疗及荧光成像等，这些纳米药物载体的微观设计基于不同的刺激响应信号，在分子水平上通过改变聚合物分子链之间或其与溶剂间的相互作用从而实现药物的释放。因此，结合自己阅读的关于刺激响应型聚合物纳米粒子的文献以及对这类药物载体的认识，我会对其进行一个简单的梳理，并谈谈我对这类药物载体应用前景的一些理解与看法。作用机理刺激响应型聚合物纳米粒子通过设计成能够识别体内微环境或能对刺激进行动态反应的刺激响应系统，来实现On-demand或Switch on/off的药物缓释效果。根据刺激信号的不同来源，可将这些刺激信号分为内生型刺激（endogenous stimuli）与外生型刺激（exogenous stimuli），其中内生型刺激主要有体内pH梯度、氧化还原反应、酶促反应以及针对某种物质（如胰岛素）进行自身调节的系统等，而针对外生性刺激的体系可分为磁响应、超声响应、温度响应以及光响应型等。我将从中选择几种具有代表性的刺激响应体系对其机理做一个简要概括:内生型刺激响应体系pH触发型响应体系是其中研究最广泛的领域之一。pH响应体系是利用了体内不同组织以及细胞内微环境的pH不相同这一特点，以此来设计聚合物药物载体结构的体系。人体各组织环境的pH各有差异，如人体胃呈酸性，血液、肿瘤组织以及肿瘤细胞内环境的pH分别为7.4、6.8与5.0~6.3。pH敏感聚合物的显著特点是含有可作为质子给体或受体的可电离部分，而pH敏感的聚合物纳米药物载体即通过在载体中引入pH敏感单元来达到pH响应的目的。血液以及肿瘤部位对于载体带电情况倾向也不同，因此pH敏感的聚合物药物载体在经由血液流至肿瘤组织再进入肿瘤细胞需经过电荷反转才能被细胞所吞入。pH敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位。因此，根据pH的变化设计出pH敏感的体系，如腙会在pH=5.0~5.5（pH范围与细胞内脂质体相配）断链：，Kataoka和Park~等将阿霉素通过pH 敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH敏感纳米粒子；缩酮型甲基酯在pH=5.6~6.3（pH范围与早期内涵体相近）断链：；