第八章发育毒性及其评价(医学课件).pptVIP

第八章 发育毒性及其评价 二、异常发育的细胞学机制 （一）细胞死亡 不同的组织对细胞死亡的敏感性也各不相同，如前脑神经上皮细胞对高热引起的细胞死亡异常敏感，而心脏和卵黄囊则对细胞死亡具有耐受性。 免疫抑制剂环磷酰胺等化学物定向作用于增殖的细胞，首先导致细胞周期的改变，进而引起细胞凋亡。反之，维甲酸等发育毒物通过增加某些组织区已有的细胞程序性死亡，而引起发育异常。研究表明，接触维甲酸引起正常细胞死亡区域的死亡率增加，过多的细胞死亡则导致脊柱裂、指（趾）缺陷、颅面畸形。 二、异常发育的细胞学机制 （二）细胞增殖 同细胞死亡一样，细胞增殖速率下降可减少组织细胞的数量，并影响后期的生长与分化。细胞增殖率下降既可能源于细胞周期进程的趋缓，也可能源于生长因子的缺乏、诱导因子的不足和细胞对外部因子反应性的降低。 研究表明，抗癫痫药物丙戊酸、免疫抑制剂环磷酰胺等可通过干扰DNA合成而改变细胞周期的进程。小鼠体内研究发现，丙戊酸引起的细胞周期阻滞可能涉及神经上皮核糖核苷酸还原酶的改变，并与丙戊酸引起的神经管缺陷有关。 二、异常发育的细胞学机制 （三）细胞信号通路的改变 细胞信号通路是肧体模式形成及分化的基础，也是决定发育毒物细胞病理机制的重要环节。信号通路通过分泌时空特异性分布的细胞产物来控制形态发生过程。其下游生物学事件通常为转录水平的改变，并导致靶细胞基因表达的变化。无论是改变信号分子的分泌，还